thumb|240px|Кетамин, распространённый NMDA-антагонист Антагонисты NMDA рецептора, или NMDA-антагонисты (иногда «НМДА-антагонисты») — класс анестетиков, ингибирующих действие N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора. NMDA-антагонисты часто применяются для анестезии животных, реже — человека, у которого они вызывают состояние так называемой диссоциативной анестезии. Исследования на грызунах показывают, что NMDA-антагонисты при чрезмерном использовании могут вызывать специфическое повреждение мозга — так называемые «лезии Олни», однако пока нет опубликованных данных о выраженности этой патологии у приматов.

Некоторые NMDA-антагонисты, такие как кетамин, декстрометорфан и фенциклидин, обрели популярность у любителей психоактивных веществ благодаря своим галлюциногенным свойствам. При использовании в целях получения удовольствия и новых ощущений они классифицируются как диссоциативные средства. При низкой субанестетической дозировке они оказывают слабое стимулирующее действие, за которым при повышении дозировки следует диссоциация и галлюцинации.

Применение и действие

Диссоциативная анестезия, вызываемая NMDA-антагонистами, характеризуется каталепсией, амнезией и анальгезией. Кетамин и другие NMDA-антагонисты наиболее часто сочетаются с диазепамом при анестезии в ходе операций косметической и восстановительной пластической хирургии, а также при оперировании ожогов. Кетамин является препаратом выбора при неотложных операциях, когда анамнез пациента неясен, потому что он в меньшей степени подавляет дыхательную активность и кровообращение по сравнению с другими анестетиками. Декстрометорфан широко используется в качестве противокашлевого средства.

Подавление функции NMDA-рецептора вызывает ряд негативных симптомов. Так, угасание его активности с возрастом может отчасти обусловливать ухудшение памяти в старости. Шизофрению также связывают с неустойчивой активацией NMDA-рецептора, в рамках «глутаматной гипотезы»,. Перевод: направленной на объяснение некоторых клинических находок и патологических проявлений болезни. Догадки о возможной связи шизофрении с NMDA-гипофункцией появились при изучении наркоманов, потреблявших в начале 1980-х NMDA-антагонист — «ангельскую пыль», Перевод: хотя, возможно, её психотомиметический эффект не ограничивается действием на NMDA-рецептор.Evaluation of NMDA receptor models of schizophrenia: divergences in the behavioral effects of sub-chronic PCP and MK-801. Seillier A, Giuffrida A. Behav Brain Res. 2009 Dec 7;204(2):410-5. Epub 2009 Feb 14. PMID 19716985 Эндогенным NMDA-антагонистом является также кинуреновая кислота, повышение уровней которой гипотетически связывают с ухудшением симптомов шизофрении. Антагонисты NMDA-рецептора вызывают нарушения, схожие с вышеуказанными, а при их избыточном или длительном приёме возникают «психотомиметические» эффекты, напоминающие психозы при шизофрении. В частности, при использовании этих препаратов отмечались галлюцинации, параноидный бред, замешательство, рассредоточенность, возбуждение, перепады настроения, кошмары, кататония, атаксия,Kim AH, Kerchner GA, and Choi DW. (2002). «Blocking Excitotoxicity». In CNS Neuroproteciton. Marcoux FW and Choi DW, editors. Springer, New York. Pages 3-36. анестезия, снижение способностей к обучению и нарушение памяти. У животных длительный приём NMDA-антагонистов снижает экспрессию парвальбумина и ГАМК-синтезирующего фермента GAD67, что совпадает с изменениями, обнаруживаемыми посмертно в мозге людей, больных шизофренией.

NMDA-антагонисты метаболизируются печенью, и частое их использование может вызвать толерантность, поскольку со временем печень ускорит вывод активных веществ из кровотока.

Нейротоксичность

NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мозга в таких областях, как кора поясной извилины и ретроспленальная кора. Экспериментальный NMDA-антагонист MK-801 в опытах вызывает у грызунов нейрональную вакуолизацию, развивающуюся в необратимые повреждения, «лезии Олни». Обнаружено множество средств, способных снизить риск нейротоксичности при использовании NMDA-антагонистов. Альфа-2 агонисты центрального действия, такие как клонидин и гуанфацин, как считается, обладают наиболее специфическим влиянием на этиологию токсического процесса. Нейротоксичность антагонистов NMDA рецепторов могут снижать и другие медикаменты, действующие на различные нейромедиаторные системы — это антихолинергические препараты, диазепам, барбитураты, этанол, агонисты серотониновых 5-HT2A рецепторов и мусцимол.

Возможное противодействие эксайтотоксичности

Токсичность при перевозбуждении нейронов, или эксайтотоксичность, во многом связана с активностью NMDA-рецепторов, и поэтому исследователи возлагали надежды на применение антагонистов в противодействии эксайтотоксичности при травмах мозга, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона. Противовесом служит риск развития лезий Олни, хотя есть свидетельства того, что они не возникают у людей, к тому же успешно начат поиск средств для предотвращения данного осложнения. Неблагоприятные побочные эффекты стали причиной провала большинства клинических испытаний NMDA-антагонистов, поскольку рецепторы играют важную роль в работе глутаматергической системы. Вмешательством в нормальную работу мозга можно объяснить и гибель нейронов, иногда отмечающуюся при использовании антагонистов.

Механизм действия thumb|240px|Упрощённая модель активации и блокировки NMDA-рецептора. NMDAR — ионотропный рецептор, пропускающий электрические сигналы от нейрона к нейрону в головном и спинном мозге. Для передачи сигнала канал рецептора должен быть открыт. Чтобы открыть канал, требуются лиганды: глутамат и глицин. При открытии канала и одновременной связи с глицином и глутаматом, NMDA-рецептор называют «активированным».

Антагонисты, связываясь с аллостерическими сайтами на белках, составляющих рецептор, закрывают ионный канал, ингибируя его активность. Всего выделяют четыре категории антагонистов: конкурентные блокирующие место связи рецептора с глутаматом, глициновые антагонисты блокирующие глициновый сайт, неконкурентные антагонисты аллостерического действия связывающиеся с аллостерическими сайтами, неконкурентные антагонисты прямого действия блокирующие сам ионный канал.

Примеры NMDA-антагонистов Неконкурентные прямого действия (блокаторы ионного канала):

Амантадин — терапия болезни Паркинсона и гриппа. Accessed May 29, 2007 Атомоксетин – ингибитор обратного захвата норэпинефрина, препарат для терапии СДВГ Декстрометорфан — распространенное противокашлевое составляющее многих лекарств. Декстрорфан — активный метаболит декстрометорфана. Запрещён к свободной продаже. Ибогаин — запрещенная субстанция.Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994): «The putative anti-addictive drug ibogaine is a competitive inhibitor of [3H]MK-801 binding to the NMDA receptor complex.» Psychopharmacology (Berl), 114(4), 672-4. Кетамин — анестетик, психоактивное средство. Закись азота — анестезия, в частности, при лечении зубов. Фенциклидин, запрещён. Рилузол — терапия амиотрофического латерального склероза. Тилетамин — анестезия животных. Мемантин — антагонист с умеренной аффинностью, зависимый от напряжения. Терапия болезни Альцгеймера.

Неконкурентные антагонисты аллостерического действия:

Дизоцильпин (MK-801) — экспериментальный препарат. Аптиганел — связывается с Mg2+ сайтом. Ремацимид — его основной метаболит представляет собой низкоаффинный антагонист. HU-211, энантиомер сильнодействующего каннабиоида HU-210, не имеющий психоактивных свойств каннабиоидов.Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M. The non-psychotropic cannabinoid (+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta 6- tetrahydrocannabinol 1,1-dimethylheptyl (HU-211) attenuates N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in primary cultures of rat forebrain. Neuroscience Letters. 1993 Nov 12;162(1-2):43-5. PMID 8121633

Глициновые антагонисты:

7-хлорокинуренат. DCKA (5,7-дихлорокинуреновая кислота). Кинуреновая кислота — вырабатывается в организме человека. 1-аминоциклопропанокарбоксильная кислота (ACPC) Лакозамид, прототип с возможной антиэпилептической активностью, а также возможное средство против нейропатической боли при диабете.

Конкурентные антагонисты:

AP7 (2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота) APV (R-2-амино-5-фосфонопентаноат) CPPene (3-[(R)-2-карбоксипиперазин-4-yl]-проп-2-энил-1-фосфоновая кислота)

См. также Анти-NMDA-рецепторный энцефалит

Примечания

Категория:Нейрохимия Категория:Фармакология Категория:Анестезиология Категория:Психоактивные вещества Категория:Диссоциативы Категория:Антагонисты NMDA-рецепторов