Нитроглицери́н (, ) — широко распространённое название лекарственных средств, содержащих тринитрат глицерина (нитроглицерин).
Препараты нитроглицерина оказывают антиангинальное, сосудорасширяющее (венодилатирующее или вазодилатирующее) и коронародилатирующее действие.
Нитроглицерин — бесцветная маслообразная жидкость, плохо растворимая в воде, хорошо — в спирте, эфире, хлороформе. Склонен к детонации, поэтому в чистом виде в качестве лекарственного средства не применяется.
Благодаря кратковременному сосудорасширяющему эффекту, обусловленному активацией фермента гуанилатциклазы и снижением уровня цитозольного кальция, в основном используется для быстрого купирования приступов стенокардии.
История
Нитроглицерин был открыт в 1847 году Асканио Собреро, продолжавшим в Турине работу своего учителя, Теофиль-Жюля Пелуза. Собреро также первым обратил внимание на сильную головную боль, вызываемую при пробе на язык малых количеств нитроглицерина.
В 1849 году , исследуя на добровольцах фармакологическое действие нитроглицерина, подтвердил, что его применение достаточно закономерно вызывает головную боль. Геринг предполагал использовать нитроглицерин в качестве гомеопатического лекарственного средства от головной боли, в соответствии с поддерживаемой им доктриной «лечить подобное подобным». Название «глоноин», данное нитроглицерину Герингом, сохранилось в гомеопатии.
В 1851 году к исследованиям Пелуза присоединился Альфред Нобель, который смог оценить потенциал использования нитроглицерина в качестве взрывчатого вещества. Преодолев проблемы обращения с чрезвычайно взрывоопасным нитроглицерином и запатентовав свой способ изготовления взрывчатки, он начал его промышленное производство в Швеции. По иронии судьбы Нобель отверг использование нитроглицерина в качестве лекарственного средства, хотя сам страдал от острых приступов стенокардии.
Помимо нитроглицерина, в середине XIX века учёные из Великобритании заинтересовались недавно открытым амилнитритом, признав его сильнодействующим сосудорасширяющим средством. , один из основателей современной фармакологии, впервые использовал данное вещество для купирования приступов стенокардии в 1867 году, однако, отметив резистентность организма к его действию при частой дозировке препарата. Также с годами выяснилось, что действие амилнитрита более короткое, чем у нитроглицерина, а побочные эффекты в виде головной боли — сильнее, к тому же, обнаружилось и много других нежелательных реакций.
впервые использовал нитроглицерин при стенокардии в 1876 году, хотя в то время нитроглицерин был занесён в Британскую фармакопею лишь как лекарственное средство от повышенного кровяного давления. Мюррелл — врач-практик, работавший в двух лондонских госпиталях одновременно, экспериментально определил оптимальную дозировку из соотношения эффективности и безопасности: 1 % спиртовой раствор нитроглицерина по 3 капли с пол-унцией воды трижды в день. В таком виде препарат действовал значительно дольше, нежели амилнитрит, и более мягко. Публикация Мюррелла, подводившая итоги нескольких лет исследований сначала на себе, а потом на пациентах со стенокардией, вошла в золотой фонд медицины.
Год спустя фармацевтом была разработана твёрдая форма препарата: 1/100 грана нитроглицерина в шоколаде — которая, помимо удобства в использовании, имела лучшую усвояемость. В 1882 году в США фирма Parke, Davis & Co. стала производить нитроглицерин уже в пяти различных дозировках.
Индустрия производства нитроглицерина пережила расцвет в 1900 году, при этом рабочие данных предприятий подвергались значительному воздействию паров органических нитратов. Результаты воздействия проявились в виде явлений привыкания к нитратам, о чём свидетельствовали симптомы «болезни понедельника» (), исчезающие к концу недели, и синдрома отмены — воскресные сердечные приступы (). Всё это побуждало учёных-медиков к дальнейшим исследованиям этих веществ.
В начале XX века учёные пытались установить принцип действия нитрат-содержащих веществ in vitro, однако, несмотря на усилия, значительного сдвига в понимании фармакокинетики данных препаратов не произошло.
Только в 1977 году Ферид Мурад установил принцип высвобождения оксида азота (NO) из нитроглицерина и его действие на гладкую мускулатуру сосудов. В 1980 году Роберт Ферчготт и Джон Завадски (John Zawadski) раскрыли роль эндотелия в ацетилхолин-индуцированной вазорелаксации, а в 1987 году Луис Игнарро и Сальвадор Монкада установили, что именно оксид азота является производным релаксирующим фактором в отношении эндотелия (endothelial-derived relaxing factor, EDRF).
За выяснение роли оксида азота в регуляции сосудистого тонуса Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за 1998 год.
Для снятия симптомов стенокардии могут использоваться и другие органические сложные эфиры и неорганические нитраты, однако чрезвычайно быстрое действие и признанная эффективность нитроглицерина делают его основным средством для купирования приступов стенокардии.
Фармакологическое действие Венодилатирующее средство из группы нитратов. Нитраты способны высвобождать из своей молекулы оксид азота(II), являющийся естественным эндотелиальным релаксирующим фактором — медиатором прямой активации гуанилатциклазы. Повышение концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладкомышечных волокон (преимущественно венул и вен). Оказывает антиангинальное и спазмолитическое действие, расслабляет гладкую мускулатуру сосудистых стенок, бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, мочеточников. При внутривенном введении вызывает быстрое уменьшение преднагрузки на сердце за счёт расширения периферических вен. Уменьшает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в «малом» круге кровообращения и регрессии симптомов при отёке лёгких, снижает постнагрузку, потребность миокарда в кислороде (за счёт снижения преднагрузки, постнагрузки и напряжения стенок желудочков в связи с уменьшением объёма сердца). Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Оказывает центральное тормозящее влияние на симпатический тонус сосудов, угнетая сосудистый компонент формирования болевого синдрома. Вызывает расширение церебральных сосудов, чем объясняется головная боль при его применении. При длительном или частом применении нитратов пролонгированного действия наблюдается развитие толерантности к препарату (ослабление терапевтического эффекта). После перерыва чувствительность восстанавливается. С целью предотвращения возникновения толерантности рекомендуется соблюдать ежедневный, предпочтительно ночной «безнитратный интервал» в течение 8—12 часов. У большинства пациентов такая терапия является более эффективной, чем непрерывное лечение. При использовании в сублингвальных и буккальных формах приступ стенокардии устраняется через 1,5 минуты, гемодинамический и антиангинальный эффект сохраняются до 30 минут и 5 часов соответственно. При нанесении мази антиангинальный эффект наблюдается через 15—60 минут и продолжается 3—4 часа. В таблетках ретард может предотвращать развитие приступов. После приёма внутрь нитроглицерин в тонком кишечнике постепенно выделяется из капсулы и всасывается; действие наступает через 30—60 минут после приёма и длится 4—6 часов (в течение этого периода в печени происходит его превращение в неактивные метаболиты). Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) представляет собой плоскую многослойную систему, обеспечивающую после прикрепления пластыря на кожу непрерывное высвобождение нитроглицерина через проницаемую мембрану, регулирующую скорость его высвобождения из резервуара с лекарственным средством. Активное вещество постепенно проникает в кровеносные сосуды кожи, что обеспечивает его циркуляцию в системе кровообращения в относительно постоянных концентрациях в течение рекомендуемого для аппликации периода времени. Через 12 часов ТТС высвобождает 10 % первоначального содержания нитроглицерина. Поскольку из ТТС на каждый см² поверхности постоянно высвобождается одинаковое количество нитроглицерина, получаемая больным доза зависит исключительно от размера контактной поверхности системы. Непрерывную терапию ТТС можно проводить тем пациентам, у которых клинический эффект препарата в течение длительного периода времени практически не меняется. Эффект при использовании ТТС наступает через 0,5—3 часа и сохраняется до 8—10 часов.
Фармакокинетика Быстро и полно абсорбируется с поверхности слизистых оболочек и через кожу. При приёме внутрь биодоступность составляет не более 10 % по сравнению с нитроглицерином, вводимым сублингвально (эффект «первого прохождения» через печень). При сублингвальном, буккальном и внутривенном введении исключается «первичная» печёночная деградация — нитроглицерин сразу попадает в системный кровоток. При сублингвальном приёме в дозе 0,5 мг биодоступность — 100 %, TCmax — 5 минут. Имеет очень большой объём распределения. Связь с белками плазмы — 60 %. Быстро метаболизируется при участии нитратредуктазы, с образованием ди- и мононитратов (активен только изосорбид-5-мононитрат), конечный метаболит — глицерин. Выводится почками в виде метаболитов. Общий клиренс составляет 25—30 л/мин, а период полувыведения — 4—5 минут. При внутривенном введении T1/2 — 1—3 минуты, общий клиренс — 30—78 л/мин. Через 2 часа после аппликации одного пластыря ТТС достигается та концентрация нитроглицерина в плазме, которая сохраняется в течение рекомендованного периода применения. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от площади контактной поверхности ТТС и практически не зависит от места аппликации пластыря (кожа груди, плеча или живота). Повторные аппликации ТТС не приводят к кумуляции нитроглицерина. Активное вещество быстро метаболизируется в печени глутатионредуктазой, воздействующей на органические нитраты. Кроме того, в эритроцитах происходит метаболизм нитроглицерина с помощью ферментативных реакций, происходящих при участии сульфгидрильных радикалов, а также при взаимодействии с восстановленным Hb. Благодаря короткому T1/2 в течение первого часа после удаления ТТС концентрация нитроглицерина в плазме падает ниже пределов обнаружения.
Применение ПоказанияВ скобках приведены коды по МКБ-10 со ссылками на классификатор ВОЗ. Ишемическая болезнь сердца (ИБС): лечение и профилактика стенокардии (), реабилитация после перенесённого инфаркта миокарда.
Для внутривенного введения: острый инфаркт миокарда (), в том числе осложнённый острой левожелудочковой недостаточностью (), стенокардия с невосприимчивостью к другим видам терапии, нестабильная и постинфарктная стенокардия, отёк лёгких (), управляемая гипотензия во время оперативных вмешательств с целью уменьшения кровотечения в операционном поле, окклюзия центральной артерии сетчатки глаза ().
Противопоказания Гиперчувствительность, одновременное использование ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), в том числе силденафила.
C осторожностью Для всех форм (сопоставляя риск и пользу) — геморрагический инсульт, внутричерепная гипертензия, острый инфаркт миокарда с низким давлением заполнения левого желудочка (риск снижения артериального давления и тахикардии, которые могут усилить ишемию), хроническая сердечная недостаточность с низким давлением заполнения левого желудочка, глаукома (риск повышения внутриглазного давления), тяжёлая анемия, тиреотоксикоз, артериальная гипотензия с низким систолическим артериальным давлением (может усугубить состояние, вызвав парадоксальную брадикардию и приступы стенокардии), ГКМП (возможно учащение приступов стенокардии), тяжёлая почечная недостаточность, печёночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии), беременность, период лактации, возраст до 18 лет (безопасность применения не установлена).
Для пролонгированных лекарственных форм для приёма внутрь (дополнительно) — повышенная перистальтика желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции.