Ритонавир (Ritonavir, ранее известный как ABT-358) — антиретровирусный препарат, применяющийся в сочетании с другими препаратами для лечения ВИЧ/СПИДа и вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 4. Продаётся под торговым названием Norvir. Низкие дозы ритонавира часто используются с другими ингибиторами протеазы. Его принимают перорально.
Типичные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю аппетита, диарею, онемение рук и ног. Серьёзные побочные эффекты включают проблемы с печенью, панкреатит, аллергические реакции, и нарушения сердечного ритма. Серьёзные взаимодействия могут возникнуть с рядом других препаратов, включая амиодарон и симвастатин. В малых дозах допустимо применять во время беременности. Ритонавир относится к классу ингибиторов протеаз, он часто используется, чтобы ингибировать фермент, который метаболизирует другие ингибиторы протеазы. Такое торможение (ингибирование) фермента приводит к повышению концентрации этих препаратов.
Ритонавир впервые вошёл в обиход в 1996 году. Всемирной организацией здравоохранения препарат включён в Перечень основных лекарственных средств и наиболее важных лекарств, необходимых в основной системе здравоохранения. Выпускается в форме капсул и таблеток. Оптовая цена колеблется между 0,07 и 2,20 USD в день. В Соединённых Штатах ритонавир стоит от 9,20 до 55 USD в день в зависимости от дозы. В России с 2018 года входит в перечень ЖНВЛП.
История Ритонавир производится под маркой Norvir компанией AbbVie, Inc. Управление по продовольствию и медикаментам (FDA) одобрило ритонавир 1 марта 1996 года"FDA approves AIDS drug in record time ", March 1, 1996. CNN International., таким образом он стал седьмым утверждённым антиретровирусным препаратом и вторым одобренным ингибитором протеазы в Соединённых ШтатахVassil St. Georgiev. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH. Volume 2: Impact on Global Health. (2009), p. 449.. В течение двух лет после утверждения ритонавира (и саквинавира несколькими месяцами ранее) ВИЧ-ассоциированная смертность в США снизилась с более чем 50 тысяч человек в год до примерно 18 тысяч.
В 2003 году компания Abbott (сейчас AbbVie, Inc.) подняла цены на Norvir с $1,71 за день до $8,57 в суткиBridges, The Trade Round That Refuses to Die . Year 12 No.4 August 2008. ICTSD., что вызвало претензии о завышении цен от объединений пациентов и некоторых членов Конгресса. Группа потребителей обратилась в Национальные институты здравоохранения США (NIH), чтобы переопределить патент на Norvir, но 4 августа 2004 года должностные лица учреждения ответили, что они не обладает законным правом разрешить производство дженериков норвира.
В 2014 году FDA одобрила комбинированный препарат Viekira Pak, одним из компонентов которого является ритонавир, для лечения вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 4.
Медицинское использование Ритонавир используется вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа и гепатита С генотипа 4.
Побочные эффекты В настоящее время (2015) препарат гораздо более широко используется в более низких дозах в качестве фармакокинетического ингибитора. Неблагоприятные последствия при относительно низких дозах ритонавира не были подробно описаныNorvir , rxlist.com. При введении в дозах, эффективных для анти-ВИЧ терапии, побочные эффекты ритонавира указаны ниже: астения, недомогание; понос; тошнота и рвота; боли в животе; головокружение; бессонница; потливость; изменение вкусовых ощущений; метаболические гиперхолестеринемия; гипертриглицеридемия; повышение трансаминазы; повышение КФК. Одним из побочных эффектов ритонавира является гипергликемия. Представляется, что ритонавир ингибирует инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы GLUT4. Это может привести к инсулинорезистентности и вызвать проблемы у людей с диабетом 2-го типа.
Лекарственное взаимодействие Совместная терапия ритонавиром и различными лекарствами может привести к серьёзным, в том числе смертельным последствиямRitonavir , Merck Manual.
Перечень клинически значимых взаимодействий ритонавира включает, но не ограничивается следующими препаратами: амиодарон — снижение метаболизма, возможная токсичность; мидазолам и триазолам — противопоказано; карбамазепин — снижение метаболизма, возможная токсичность; цизаприд — снижение метаболизма, возможно удлинение Q-Т интервала и появление опасных для жизни аритмий; дисульфирам (оральный препарат с ритонавиром) — снижение метаболизма ритонавира; эплеренон; этравирин; флекаинид — снижение метаболизма, возможная токсичность; МДМА — снижение метаболизма, иногда приводит к токсичному исходу, например серотониновому синдрому, который может быть опасным для жизниHenry, J. A.; Hill, I. R. (1998). Papaseit, E.; Vázquez, A.; Pérez-Mañá, C.; Pujadas, M.; De La Torre, R.; Farré, M.; Nolla, J. (2012). ; мескалин; меперидин (петидин) — возможно накопление токсических концентраций норпетидина; нилотиниб; нисолдипин; фенитоин; пимозид; хинидин; ранолазин; салметерол; Зверобой; статины — снижение метаболизма, без изменения дозировок повышается риск рабдомиолиза (острого некроза скелетных мышц); тиоридазин; топотекан; вориконазол — ритонавир повышает метаболизм вориконазола.
Механизм действия
Ритонавир изначально разрабатывался как ингибитор ВИЧ-протеазы. Это один из самых сложных ингибиторов. На современном этапе собственная противовирусная активность ритонавира используется редко, но он по-прежнему широко используется в качестве бустера (усилителя) для других ингибиторов протеазы. Проще говоря, ритонавир используется для ингибирования фермента печени цитохрома Р450-3А4 (CYP3A4), который обычно метаболизирует и обезвреживает ингибиторы протеаз. Препарат на молекулярном уровне ингибирует этот цитохром, потому низкие дозы можно использовать для усиления действия других ингибиторов протеаз. Это открытие резко снизило неблагоприятные эффекты и улучшило эффективность ингибиторов протеаз и АРВТ, впервые описано в статье, опубликованной в журнале AIDS (ISSN 0269-9370) в 1997 году исследователями из Университета Ливерпуля.
Полиморфизм и временное изъятие с рынка Изначально к препарату относились как к обычным капсулам, которые не требуют хранения в холодильнике, однако, как и многие другие препараты, ритонавир продемонстрировал полиморфизм, то есть его молекулы оказались способны образовывать более чем один тип кристалла. Различные кристаллы, или полиморфы, формируются из тех же молекул, но в различных взаимных положениях. Растворимость и, следовательно, биодоступность получались очень разными в зависимости от типа кристаллизации.
В ходе разработки (препарат был введён в 1996 году) изучалась только та форма, которая теперь называется полиморфной формой I, но в 1998 году была обнаружена более стабильная форма II. Это более стабильная (и, соответственно, менее растворимая) кристаллическая форма меняла биодоступность препарата. Это привело к удалению оральных капсул с рынка.
Даже следовые количества формы II могут катализировать превращение более биодоступной формы I в форму II. Таким образом, форма II угрожала существующим запасам ритонавира.
После этого открытия в конце 1990-х годов компания Abbott (сейчас AbbVie) сняла оригинальные капсулы с рынка и рекомендовала пациентам переключиться на суспензию Norvir, в то время как исследователи работали, чтобы решить эту проблему. Обычные капсулы были заменены на желатиновые, с условием хранения в холодильнике, чтобы решить проблему кристаллизации исходного вещества.
В 2000 году американская химико-фармацевтическая корпорация Abbott (AbbVie) получила одобрение от FDA для таблетированного препарата Kaletra (так называемый лопинавир/ритонавир), который содержит ритонавирAshish Chandwani, Jonathan Shuter. "Lopinavir/ritonavir in the treatment of HIV-1 infection: a review ", Ther Clin Risk Manag. 2008 Oct; 4(5): 1023–1033. Published online 2008 Oct. doi: 10.2147/tcrm.s3285 , PMCID: PMC2621403, PMID: 19209283 ., не требующий охлаждения.
Исследование В 2020 году было обнаружено, что комбинация фиксированных доз лопинавира/ритонавира не работает при тяжёлой форме COVID-19. Испытание лекарства было начато примерно через тринадцать дней после появления симптомовCao, Bin; Wang, Yeming; Wen, Danning; Liu, Wen; Wang, Jingli; Fan, Guohui; et al. (18 March 2020). "A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 ". New England Journal of Medicine. 382 (19): 1787–1799. doi:10.1056/NEJMoa2001282 . PMC 7121492 . PMID 32187464 ..
Примечания
Ссылки
Категория:Карбаматы Категория:Ингибиторы протеаз Категория:Тиазолы Категория:Гепатит C Категория:Перечень ЖНВЛП