Эффект Варбурга — склонность большинства раковых клеток производить энергию преимущественно с помощью очень активного гликолиза с последующим образованием молочной кислоты, а не с помощью медленного гликолиза и окисления пирувата в митохондриях с использованием кислорода, как в большинстве нормальных клеток. В клетках быстро растущей злокачественной опухоли уровень гликолиза почти в две сотни раз выше, чем в нормальных тканях. При этом гликолиз остаётся предпочтительным даже в условиях, когда кислород в избытке.

Эффект открыт Отто Генрихом Варбургом в 1920-х годах. Назван в его честь Эфраимом Рэкером в 1974 году.

Отто Варбург полагал, что эти изменения в обмене веществ являются фундаментальной причиной рака (гипотеза Варбурга). Сегодня известно, что главные причины злокачественной трансформации клеток — мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, а эффект Варбурга считается лишь следствием этих мутаций.

История

В 1920-х годах Отто Варбург и его коллеги исследовали раковые клетки и сделали заключение, что лишение их глюкозы и кислорода приводит к энергетическому дефициту в клетке, и как следствие, к клеточной смерти. Отто Варбург обнаружил, что раковые клетки получают энергию из глюкозы, быстро ферментируя её. Позже, в 1929 году, английский биохимик Герберт Крэбтри продолжил работу Варбурга и изучил влияние генетики и факторов среды на протекание гликолиза в раковых клетках. Используя в качестве объекта исследования дрожжи Saccharomyces cerevisiae, он обнаружил, что дрожжи в аэробных условиях и при достаточном количестве глюкозы предпочитают перерабатывать её скорее путем ферментации (с образованием в качестве конечного продукта этанола), чем путем аэробного дыхания. Данный эффект получил название эффекта Крэбтри. Варбург наблюдал аналогичный феномен в раковых клетках — использования с целью получения энергии реакций ферментации даже в аэробных условиях — так называемый «анаэробный гликолиз». Данное явление было названо эффектом Варбурга в начале 1970-х годов Эфраимом Рэкером. Варбург предполагал, что дисфункции митохондрий в клетках могут быть потенциальной причиной высокого уровня гликолиза в раковых клетках и предпосылкой развития опухолей в организме.

Эфраим Рэкер, в свою очередь, разработал собственные теории о происхождении эффекта Варбурга, начиная от дисбаланса внутриклеточного рН до дефектов в АТФ-азной активности. Позже Рэкер, Джеффри Флиер и Моррис Бирнбаум заметили, что анаэробный гликолиз является контролируемым процессом, который может напрямую регулироваться передачей сигналов фактора роста. К тому времени открытие онкогенов привело к выводу, что аберрантная регуляция передачи сигналов фактора роста является инициирующим событием в онкогенезе. Таким образом, их наблюдения принесли новое значение гипотезе Варбурга в биологии раковых опухолей. Тем не менее, до недавнего времени оставалось неясным, был ли эффект Варбурга побочным эффектом в патогенезе рака. Недавние генетические и фармакологические исследования убедительно показали, что эффект Варбурга необходим для роста опухоли. Возвращаясь к первичным исследованиям метаболизма опухолей, теперь очевидно, что может потребоваться как анаэробный гликолиз, так и митохондриальный метаболизм. На протяжении всей этой истории функции Эффекта Варбурга были противоречивыми.

Возможные объяснения Эффект Варбурга может быть просто следствием повреждения митохондрий во время малигнизации, адаптацией к низкому содержанию кислорода или же результатом выключения митохондриальных генов, так как многие из них участвуют в запуске апоптоза, который в противном случае привёл бы к гибели раковых клеток. Возможно, эффект — просто следствие быстрого клеточного деления. Поскольку гликолиз приводит к образованию большинства структурных молекул, необходимых для деления и роста клеток, было предположено, что раковым клеткам (и нормальным активно делящимся клеткам) необходима активация гликолиза, несмотря на присутствие в среде кислорода, чтобы эффективно размножаться. Доказательством служит обнаружение активного анаэробного гликолиза в клетках с повышенной экспрессией митохондриально-связанной гексокиназы, ответственной за стимуляцию гликолиза. При раке почки такой же эффект может появляться из-за наличия мутаций опухолевого супрессора Гиппеля — Линдау, который активирует гены гликолитических ферментов, включая М2-сплайс-изоформу пируваткиназы.

В марте 2008 года Льюис К. Кэнтли и коллеги объявили, что пируваткиназа М2-РК, изоформа пируваткиназы — это фермент, который является причиной эффекта Варбурга. М2-РК есть во всех быстро делящихся клетках, и даёт возможность раковым клеткам потреблять глюкозу в ускоренном темпе; если заставить клетки переключиться на нормальную форму пируваткиназы, ингибируя синтез опухолевой М2-РК, то скорость их роста существенно падает. Учёные признали тот факт, что точная химия метаболизма глюкозы скорее всего будет отличаться в различных формах рака, но М2-РК присутствовал во всех протестированных раковых клетках. Эта форма фермента, обычно не встречающаяся в здоровых тканях, хотя она очевидно необходима для быстрого размножения клеток, например, при заживлении ран или кроветворении.

Ингибиторы гликолиза Многие вещества, ингибирующие гликолиз, являются в настоящее время предметом интенсивных исследований в качестве противоопухолевых агентов, в том числе SB-204990, 2-дезокси-D-глюкоза, , 5-тиоглюкоза и дихлоруксусная кислота. Продолжаются клинические испытания для 2-дезокси-D-глюкозы и дихлоруксусной кислотыСм. ClinicalTrials.gov ..

Альфа-циано-4-гидроксикоричная кислота — маленькая молекула-ингибитор транспортёров монокарбоксилатов (препятствуют накоплению молочной кислоты в опухолях) успешно применяется для лечения опухоли головного мозга в доклинических исследованийColen, CB, PhD Thesis (2005) http://elibrary.wayne.edu/record=b3043899~S47 . Были разработаны ингибиторы с большим сродством к монокарбоксилатным транспортёрам. В настоящее время они проходят клинические испытания в фирме AstraZeneca.

Дихлоруксусная кислота, маленькая молекула-ингибитор митохондриальной пируватдегидрогеназыкиназы, «подавляет» гликолиз in vitro и in vivo. Исследователи из Университета Альберты в 2007 году предположили, что дихлоруксусная кислота может обладать терапевтическим эффектом против многих видов рака.

Уровень глюкозы в крови Было показано in vitro, что высокий уровень глюкозы ускоряет распространение раковых клеток, в то время как её нехватка приводит к апоптозу. Эти результаты инициировали дальнейшее изучение влияния содержания глюкозы на рост опухоли. Клинические данные показывают, что снижение уровня глюкозы в крови на поздней стадии рака коррелирует с лучшей выживаемостью пациентов.

Возможные функции эффекта Варбурга

Ускорение синтеза АТФ На молекулу глюкозы анаэробный гликолиз является неэффективным методом синтеза АТФ по сравнению с количеством, полученным при митохондриальном дыхании. Однако скорость метаболизма глюкозы посредством анаэробного гликолиза выше, так что выработка лактата из глюкозы происходит в 10-100 раз быстрее, чем полное окисление глюкозы в митохондриях. Фактически, количество АТФ, синтезируемого за любой данный период времени, сравнимо с любым из форм метаболизма глюкозы. Таким образом, разумная гипотеза, что рак использует анаэробный гликолиз, должна объясняться разницей в кинетике.

Теоретические расчёты с использованием эволюционной теории игр подтверждают, что клетки с более высокой скоростью, но с более низким выходом продукции АТФ могут получить избирательное преимущество при конкуренции за общие и ограниченные энергоресурсы. На самом деле, микроокружение опухоли имеет ограниченную доступность глюкозы и подвергается конкуренции за питательные вещества со стромальными и иммунными клетками. Также исследование показало, что когда изменения в клеточной среде вызывали значительное увеличение потребности в АТФ путём изменения потребности в АТФ-зависимых мембранных насосах, анаэробный гликолиз быстро увеличивался, а окислительное фосфорилирование оставалось постоянным. Этот даёт дополнительное обоснование, что функция эффекта Варбурга — это поддерживать быструю выработку АТФ, которая может быть быстро настроена для поддержки требуемого уровня АТФ.

Несмотря на привлекательность этого предложения, есть трудности. Простые эмпирические расчёты показывают, что количество АТФ, необходимое для роста и деления клеток, может быть намного меньше, чем необходимое для нормального поддержания клеток. Таким образом, потребность в АТФ может никогда не достичь предельных значений во время роста опухолевых клеток. Кроме того, механизмы, которые доступны для других типов клеток в случаях быстрого спроса на АТФ, также присутствуют в опухолевых клетках. Например, быстрый синтез АТФ с участием креатинкиназ в тренированной мышечной или аденилаткиназ при гормональных изменениях присутствует в большинстве опухолевых клеток и должен быть в состоянии удовлетворить потребность в АТФ. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы показать, может ли этот механизм объяснить роль анаэробного гликолиза.

Биосинтез Предполагается, что эффект Варбурга является механизмом адаптации для поддержки биосинтетических требований неконтролируемого роста. В этом сценарии повышенное потребление глюкозы используется в качестве источника углерода для анаболических процессов, необходимых для поддержки деления клеток. Избыток углерода используется для генерации нуклеотидов, липидов и белков и может быть направлен по нескольким путям биосинтеза, берущим начало от гликолиза. Одним из примеров является биосинтез серина с помощью фермента фосфоглицератдегидрогеназы (PHGDH). В дополнение к использованию дополнительного источника углерода из метаболизма глюкозы, пролиферирующие клетки больше нуждаются в восстановлении энергетических эквивалентов в форме NADPH.

Другим предлагаемым механизмом для учёта биосинтетической функции эффекта Варбурга является регенерация NAD + из NADH в стадии пирувата в лактат, которая завершает анаэробный гликолиз. В этом сценарии NADH, который вырабатывается глицеральдегидфосфатдегидрогеназой (GAPDH), должен потребляться для регенерации NAD + для поддержания активности гликолиза. Эта высокая скорость гликолиза позволяет обеспечивать такие процессы, которые могут, например, перекачивать 3-фосфоглицерат (3PG) к серину для производства NADPH и нуклеотидов за счёт одноуглеродного метаболизма. Эти предположения заключают, что эффект Варбурга поддерживает метаболическую среду, которая обеспечивает быстрый биосинтез для поддержки роста и распространения.

Кроме того, другие предположили, что анаэробный гликолиз является компромиссом для поддержки биосинтеза. В этих сценариях неэффективный способ создания АТФ возникает из-за того что необходимо обеспечивать анаболические пути необходимыми материалами. Эти пути требуют повышенной экспрессии генов биосинтеза, например те которые участвуют в синтезе нуклеотидов и липидов, и в результате это происходит путём ограничения использования митохондрий с целью сохранения высокой экспрессии ферментов биосинтеза из-за ограниченного количества доступного белка. Возможен и другой сценарий который состоит в том что физический объем, доступный на клетку, может ограничивать количество митохондрий, и, следовательно, любая энергия и биомасса, которые превышают ограниченную ёмкость митохондрий, должны быть получены из анаэробного гликолиза. Эта концепция была названа ограничением ёмкости растворителя. В обоих этих случаях эффект Варбурга является адаптацией для поддержки производства биомассы в условиях ограниченных возможностей для образования АТФ.