miniatura|300x300px|Prezentarea antigenului stimulează celulele T să devină fie celule CD8+ „citotoxice”, fie celule CD4+ „ajutoare”. O celulă T citotoxică (cunoscută și sub numele de T C, limfocit T citotoxic, CTL, celulă T ucigașă, celulă T citolitică, celule T CD8 + sau celulă T ucigașă) este un limfocit T (un tip de globulă albă) care distruge atât celule canceroase, cât și celule care sunt infectate cu agenți patogeni intracelulari (cum ar fi de exemplu virușii sau bacteriile) sau celulele care sunt deteriorate prin alte modalități.
Majoritatea celulelor T citotoxice exprimă suprafața lorreceptori pentru celule T (TCR) care pot recunoaște un antigen specific. Un antigen este o moleculă capabilă să stimuleze un răspuns imun care este adesea indus de celulele canceroase, viruși, bacterii sau semnale intracelulare. Antigenul din interiorul unei celule este legat de molecule MHC de clasa I și prezentat la suprafața celulei de molecula MHC de clasa I, unde poate fi recunoscut de celula T. Dacă TCR este specific pentru acel antigen, acesta reacționează prin interacțiune directă cu complexul format din molecula MHC de clasa I și antigen, iar celula T distruge eventual celula.
Pentru ca TCR-ul să se lege specific de molecula MHC de clasa I, TCR-ul trebuie să fie însoțit de o glicoproteină supranumită CD8, care se leagă la rândul ei de porțiunea constantă a moleculei MHC de clasa I. Așadar, aceste celule T sunt numite celule T CD8 +.
Afinitatea care se stabilește între CD8 și molecula MHC menține conexiunea directă dintre celula T C și celula țintă în timpul activării specifice antigenului. Celulele T CD8 + sunt recunoscute ca fiind celule T C odată ce sunt activate. Celulele T CD8+ sunt în general clasificate ca având un rol citotoxic predefinit și foarte eficient în sistemul imunitar. Cu toate acestea, celulele T CD8 + au, de asemenea, capacitatea de a produce citokine (de exemplu TNF-α și IFN-γ) cu efecte antitumorale și antimicrobiene.
Dezvoltare Sistemul imunitar trebuie să fie capabil să recunoască milioane de potențiali antigeni, pentru a se putea apăra. Însă există mai puține gene decât antigeni. În corpul uman există mai puțin de 30.000 de gene, așa că este imposibil să existe o genă pentru fiecare antigen în parte. Cu toate acestea, ADN-ul din milioane de globule albe din măduva osoasă este amestecat și reorganizat pentru a crea celule cu receptori unici, fiecare având capacitatea de a se lega de un antigen diferit. Unii receptori se leagă de țesuturile din corpul uman însuși, pentru a împiedica organismul să se atace pe sine, acele globule albe auto-reactive sunt distruse în timpul dezvoltării ulterioare în timus, locul unde iodul este necesar pentru dezvoltarea și activitatea sa.
TCR-urile au două porțiuni: un lanț alfa și un lanț beta. (unii TCR au un lanț gamma și delta. Ele sunt specializate pentru a acționa împotriva stresului și fac parte din bariera epitelială). Celulele stem hematopoietice din măduva osoasă migrează către timus, unde sunt supuse unei recombinări V(D)J a ADN-ului lanțului beta pentru a rezulta o versiune dezvoltată a proteinei TCR, cunoscută sub numele de pre-TCR. Dacă această rearanjare are loc cu succes, celulele își rearanjează ADN-ul lanțului alfa pentru a crea un complex TCR alfa-beta funcțional. Acest produs de rearanjare genetică foarte flexibilă în genele TCR-ului ajută la crearea a milioane de celule T diferite care exprimă TCR diferiți, ajutând sistemul imunitar al organismului să răspundă la aproape orice proteină a unui invadator sau a unui agent patogen. Majoritatea celulelor T exprimă TCR alfa-beta (celule T αβ), dar unele celule T din țesuturile epiteliale (de exemplu intestinul) exprimă TCR gamma-delta (celule T gamma delta), care recunosc antigene non-proteice. TCR gamma-delta se caracterizează prin capacitatea de a recunoaște antigenele care nu sunt prezentate pe suprafața celulară a agentului patogen. În plus, TCR menționați anterior pot recunoaște proteinele de șoc toxic microbiene și proteinele de stres auto-celular. Celulele T γδ posedă o flexibilitate funcțională largă după recunoașterea celulelor infectate sau transformate. Acest lucru se datorează faptului că sunt capabile să producă citokine (ca de exemplu: IFN-γ, TNF-α, IL-17) și chemokine (ca de exemplu: IP-10, limfotactina), declanșând citoliza celulelor țintă, (perforine, granzime...) și interacționează cu alte celule, cum ar fi celulele epiteliale, monocitele sau celulele dendritice, cât și neutrofilele și celulele B. În unele infecții, cum ar fi citomegalovirusul uman, există o expansiune clonală a celulelor T γδ periferice care au TCR-uri specifice, indicând natura adaptativă a răspunsului imun mediat de aceste celule.
Celulele T care prezintă un TCR stabil din punct de vedere funcțional exprimă atât co-receptorii CD4 cât și CD8. Astfel, aceste celule T sunt redenumite celule T „dublu pozitive” (DP) (CD4 + CD8 +). Celulele T dublu pozitive sunt expuse la o mare varietate de auto-antigene în timus și sunt ulterior supuse a două criterii de selecție strictă:
selecție pozitivă, în care acele celule T dublu pozitive care se leagă la antigenul străin în prezența auto-MHC. Celulele T se vor diferenția fie în CD4 +, fie în CD8 +, în funcție de care MHC este asociat cu antigenul prezentat (MHC1 pentru CD8, MHC2 pentru CD4). În acest caz, celulele ar fi venit în contact cu antigenul în contextul MHC1. Selecția pozitivă înseamnă selectarea acelor TCR capabile să recunoască moleculele MHC self. selecție negativă, în care acele celule T dublu-pozitive care se leagă prea puternic de auto-antigenele prezentate de MHC suferă apoptoză, deoarece altfel ar putea deveni autoreactive, ceea ce duce la autoimunitate.
Celulele T care se leagă cu o afinitate scăzută la complexele MHC-auto-antigen sunt selectate pozitiv. Celulele care trec de selecția pozitivă și negativă se diferențiază în celule T de tip unic pozitiv, care fie prezintă pe suprafața lor CD4 sau CD8, în funcție de dacă TCR-ul lor recunoaște un antigen MHC de clasă I (CD8) sau un antigen MHC de clasa II (CD4).). Celulele T CD8 + sunt cele care se vor maturiza și vor deveni celule T citotoxice după activarea lor cu un antigen restricționat de clasa I.
Activare Celulele T trec prin diferite etape de diferențiere și maturare, în funcție de frecvența cu care intract în contact cu un antigen specific. Inițial, limfocitele T naive sunt acelea care nu au întâlnit încă niciun antigen în timus. Ulterior, limfocitele T naive pot deveni celule T cu memorie. Acest tip de celule T sunt cele care au fost în contact cu un antigen specific cel puțin o dată. Insă, ulterior s-au reîntors la o stare inactivă, latentă. Cu toate acestea, ele sunt gata să răspundă din nou la antigenul împotriva căruia au fost stimulate. În cele din urmă, atunci când răspunsul imun specific este declanșat, aceste celule T naive și de memorie sunt activate, dând naștere la celule T efectoare care au capacitatea de a ucide agenții patogeni sau celulele tumorale.
Pragul de activare al acestor celule este foarte mare, iar procesul de activare poate avea loc prin două modalități diferite: o cale timus-independentă (dirijată de către APC-uri infectate) sau una timus dependentă (dirijată de această data de către celulele T CD4+). În calea timus-independentă, deoarece APC-ul este infectat, este puternic activat și exprimă un număr mare de co-receptori pentru coactivare. Dacă APC-urile nu sunt infectate, celulele CD4 trebuie să fie implicate: fie pentru a activa APC prin co-stimulare (mai frecventă), fie pentru a activa direct celula Tc prin secretarea IL-2.
Dacă are loc activarea, limfocitul T își polarizează granulele spre locul sinapsei dintre el însuși și celula targhetată. Limfocitul T eliberează granulele, producând o „lovitură letală”. În acest moment, se separă de celula țintă și poate trece la alta și alta. Celula țintă moare în aproximativ 6 ore, de obicei prin apoptoză.
MHC de clasa I este exprimat de către toate celulele gazdă pe suprafața lor. Excepție de la această regulă fac celule nenucleate (de exemplu, eritrocitele). Când aceste celule sunt infectate cu un agent patogen intracelular, celulele degradează proteinele străine prin procesarea antigenului. Acestea au ca rezultat fragmente de peptide, dintre care unele sunt prezentate de către MHC Clasa I receptorului de antigen al celulei T (TCR) pe celulele T CD8 +.
Activarea celulelor T CD8+ citotoxice este dependentă de o incursiune de interacțiuni simultane între moleculele exprimate pe suprafața celulei T (TCR, dar nu numai) și moleculele de pe suprafața celulei prezentatoare de antigen (APC). Drept exemplu se poate lua în considerare modelul cu două semnale pentru activarea celulelor T C. Semnal celula T APC Descriere Primul Semnal TCR moleculă MHC clasa I legată de peptidă Există o a doua interacțiune între coreceptorul CD8 și molecula MHC de clasa I pentru a stabiliza acest semnal. Al doilea semnal moleculă CD28 de pe celula T fie CD80, fie CD86 (numiți și B7-1 și B7-2) CD80 și CD86 sunt cunoscuți ca costimulatori pentru activarea celulelor T. Acest al doilea semnal poate fi asistat (sau înlocuit) prin stimularea celulei T C cu citokine eliberate de celulele T helper. Activarea celulelor T CD8 + naive necesită interacțiunea cu un tip de celule profesionale capabile de prezentatoare de antigen, drept exemplu standard fiind celulele dendritice maturate. Pentru a se dezvolta în celule T cu memorie de lungă durată și pentru a permite stimularea ulterioară a celulelor T CD8+ citotoxice, celulele dendritice maturate trebuie să interacționeze nu doar cu celulele T CD4 + active, cât și cu celulele T CD8 + citotoxice. În timpul acestui proces, celulele T helper CD4 + „autorizează” celulele dendritice pentru a oferi un semnal puternic de activare celulelor T CD8 + naive.
În plus, maturarea celulelor T CD8 + citotoxice este mediată de semnalizarea CD40 -dependentă. În momentul în care celula T CD8 + naivă este legată de celula infectată, celula infectată va elibera CD40. Această eliberare de CD40, cu ajutorul celulelor T helper CD4+, va declanșa diferențierea celulelor T CD8 + naive la celulele T CD8 + mature.
Activarea este dependentă de recunoașterea antigenului TCR. Însă, au fost descrise căi alternative de activare. De exemplu, celulele T citotoxice s-au dovedit a fi activate atunci când sunt vizate de alte celule T CD8, ducând la tolerarea acestora din urmă.
O celulă T C activată suferă o proliferare clonală (dintr-o singură celulă va rezulta o expansiune semnificativă) cu ajutorul citokinei interleukinei 2 (IL-2), care este un factor de creștere și diferențiere pentru celulele T. Acest lucru crește numărul de celule specifice pentru antigenul țintă care pot călători apoi în tot corpul în căutarea celulelor somatice pozitive pentru antigen.
Funcții efectoare Când sunt expuse la celule somatice infectate și/sau disfuncționale, celulele T C activate eliberează citotoxine precum perforina, granzimele și granulizina. Prin acțiunea perforinei, granzimele traversează membrana celulei țintă și pătrund în citoplasma acesteia. Funcția granzimelor de serin proteaze declanșează așa numita cascadă a caspazelor, care este o serie de cistein proteaze care duc în cele din urmă la apoptoză (moartea celulară programată). Aceasta se numește „lovitură letală” și permite observarea unei morți sub formă de val a celulelor țintă. Datorită ordinului ridicat al lipidelor și fosfatidilserinei încărcate negativ prezente în membrana lor plasmatică, celulele T C sunt rezistente la efectele perforinei și citotoxinelor lor granzime.