høgre|mini|300px|Strukturen til insulin Raudt: karbon; grønt: oksygen; blått: nitrogen; rosa: svovel. Dei blå/lilla banda viser skjelettet [-N-C-C-]n i proteinet sin aminosyre-sekvens H-[-NH-CHR-CO-]n-OH der R er delen som stikk ut frå skjelettet i kvar aminosyre.
Insulin (frå latin insula, 'øy') er eit polypeptid-hormon som vert laga av cellegrupper kalla dei langerhanske øyane i bukspyttkjertelen og vert utskilt til blodet avhengig av matinntak og blodsukkernivå. Insulin står sentralt i kroppen sin sukker-/karbohydrat-/glukose-metabolisme, og underskot på insulin fører til diabetes mellitus, såkalla sukkersjuke. For lite insulin ved diabetes gir høgt blodsukker – hyperglykemi – og for mykje insulin ved diabetesbehandling kan gi lågt blodsukker – hypoglykemi, såkalla føling. Insulin fungerer også som eit anabolt (vevsbyggjande) hormon i feitt- og protein-stoffskiftet. Mangel på insulin kan difor føra til tap av muskel- og feittvev, og vekttap er eit vanleg symptom på diabetes mellitus.
Humant insulin har den empiriske formelen C254H377N65O75S6. Det består av 51 aminosyrer og er eit av dei minste proteina som er kjent; kortare protein vert vanlegvis kalla polypeptid. Storfeinsulin som først vart nytta i diabetesbehandling skil seg frå humant insulin berre i to aminosyrer, og svineinsulin som vart nytta fram til slutten på 1980-talet er ulikt i ei einskilt aminosyre. Fiskeinsulin er også tilstrekkeleg likt humant insulin til å vera effektivt hos menneske. Styrken av verknaden på karbohydratmetabolismen varierer eindel blant dei ulike typane insulin.
Insulin vert brukt i behandlinga av visse typar diabetes mellitus. Pasientar med type 1 diabetes er avhengige av å få tilført insulin ved injeksjonar fleire gonger dagleg på grunn av total mangel på eigenprodusert insulin. Pasientar med type 2 diabetes har enten for liten insulinproduksjon eller dei har ulike grader av insulinresistens, og i ein del tilfelle vert insulin brukt i behandlinga av desse når anna medisinering og diett ikkje er nok til å regulera blodsukkeret. Bruken av insulin i behandlinga av type 2 diabetes har auka i dei seinare åra, ikkje minst fordi gjennomsnittleg debutalder for denne sjukdommen vert stadig lægre.
Oppdaging og karakterisering venstre|mini|Insulinkrystallar I 1869 studerte den tyske medisinstudenten Paul Langerhans strukturen av bukspyttkjertelen (pancreas) gjennom eit nytt mikroskop då han la merke til nokre tidlegare uidentifiserte celler spreidde rundt i kjertelvevet. Funksjonen til desse små celleklumpane, seinare kjende som dei «Langerhanske øyane», var ukjend, men Edouard Laguesse meinte at dei skilde ut eit sekret som var med å regulera fordøyinga.
I 1889 fjerna den tyske lækjaren Oscar Minkowski bukspyttkjertelen frå ein frisk hund for å undersøkja denne mogelege innverknaden på fordøyinga. Fleire dagar etter at hunden sin bukspyttkjertel var fjerna, oppdaga Bernardo Houssay, Minkowski sin dyrepassar, ein flugesverm som livnærte seg på hunden sin urin. Ved nærare gransking fann dei ut at hunden skilde ut sukker i urinen, og viste for første gong samanhengen mellom bukspyttkjertelen og diabetes mellitus. I 1901 vart eit nytt viktig steg teke av Eugene Opie då han klårt kunne slå fast at «Diabetes mellitus... er valda av øydelegging av dei Langerhanske øyane og viser seg berre når desse er heilt eller delvis øydelagde.» Før dette var samanhengen mellom bukspyttkjertelen og diabetes tydeleg, men ikkje dei konkrete eigenskapane til øyane.
I løpet av dei neste to tiåra vart det gjort fleire freistnader på å isolera sekretet frå øyane som eit mogeleg medikament for behandling av diabetes mellitus. I 1906 greide Georg Ludwig Zuelzer delvis å behandla hundar med bukspyttkjertelekstrakt, men fekk dessverre ikkje fullført arbeidet sitt. Mellom 1911 og 1912 eksperimenterte E.L. Scott ved University of Chicago med vandige ekstrakt frå bukspyttkjertelen og merka seg «ein svak nedgang i glykosurien», men klarte ikkje overtyda sine overordna om verdien av å halda fram med arbeidet, og forskinga vart skrinlagd. Israel Kleiner viste liknande resultat ved Rockefeller University i 1919, men han vart avbroten av første verdskrig og kunne ikkje gå attende til arbeidet sitt. Fysiologiprofessor Nicolae Paulescu ved Romanian School of Medicine publiserte liknande resultat i 1921 på arbeid som var utført i Frankrike, og rumenarane har sidan den gongen hevda at han var den rettmessige oppdageren av insulin.
Den praktiske ekstraksjonen av insulin er likevel godskriven ei granskargruppe ved University of Toronto. I oktober 1920 las Frederick Banting ein av Minkowskis publikasjonar og konkluderte med at det svært sterke fordøyingssekretet som Minkowski opphavleg studerte braut ned sjølve sekretet frå øyane og gjorde ein vellukka ekstraksjon umogeleg. Han skribla et notat til seg sjølv: «Underbind hunden sine bukspyttkjertelgangar. Hald hunden i live til kjertelvevet er brote ned og berre øyane er att. Prøv å isolera det indre sekretet frå desse for å behandla glukosuri.»
Han reiste til Toronto for å møta J.J.R. Macleod, som ikkje var særleg imponert over ideen. Likevel let han Banting få rådvelde over eit laboratorium ved universitetet og 10 hundar, samt assistenten Charles Best, medan han sjølv drog på ferie sommaren 1921. Med bakgrunn i den omtalte ideen klarte Banting og Best å halda liv i ein av hundane heile sommaren. Metoden fungerte ved å binda ein ligatur (knute av hyssing eller gut) rundt bykspyttkjertelgangane, og ved undersøking etter fleire veker hadde bykspyttkjertelvevet døydd og vorte absorbert av immunsystemet, medan tusnar av øyar var att. Dei isolerte proteinet frå desse øyane og fekk det dei kalla «isletin».
Macleod såg verdet av forskinga då han kom attende frå Europa, men han forlangte at forsøket vart gjort om att for å visa at metoden faktisk verka. Fleire veker seinare var det andre forsøket også ein klår suksess, og han hjelpte dei å publisera resultata privat i Toronto november same året. Dei brukte likevel 6 veker på å ekstrahera «isletinet», noko som forseinka utprøvinga drastisk. Banting føreslo at dei skulle prøva å bruka bukspyttkjertel frå kalvefoster, som ikkje hadde utvikla fordøyelseskjertlar, og han vart letta då han såg at denne metoden virka. Då forsyningsproblemet var løyst, stod den store oppgåva å reinframstilla proteinet att. I desember 1921 inviterte Macleod den dyktige biokjemikaren James Collip for å hjelpa med denne oppgåva, og innan ein månad meinte han dei var klare til utprøving.
11. januar 1922 vart den første injeksjonen med insulin gjeven til Leonard Thompson, ein 14-årig gut med diabetes. Diverre var ekstraktet så ureint at han fekk ein alvorleg allergisk reaksjon, og vidare injeksjonar vart avlyste. Dei neste 12 dagane arbeida Collip dag og natt for å forbetra ekstraktet, og ein ny dose vart injisert 23. januar. Denne var heilt vellukka, idet både openberre bivirkningar uteblei, og symptoma på diabetes vart borte. Imidlertid samarbeida Banting og Best dårleg med Collip, då dei meinte at han arbeidde for sine eigne interesser, og Collip forlet snart arenaen.
I løpet av våren 1922 klarte Best å betra teknikkane slik at store mengder insulin kunne ekstraherast ved behov, men ekstraktet var framleis ureint. Dei var likevel blitt kontakta av lækjemiddelselskapet Eli Lilly med tilbod om hjelp etter dei første publikasjonane sine i 1921, og i april 1922 takka dei ja til dette. I november gjorde Eli Lilly eit større gjennombrot og var då i stand til å produsera store mengder høgrensa insulin. Insulin vart tilgjengeleg for sal kort tid etter.
For dette forskningsgjennombrotet fekk Macleod og Banting Nobelprisen i fysiologi og medisin i 1923. Banting var tydeleg fornærma over at Best ikkje var nemnt og delte halve prisen sin med han, og MacLeod delte straks noko av sin pris med Collip. Patentet på insulin vart seld til University of Toronto for ein dollar.
Den nøyaktige sekvensen av aminosyrer i insulinmolekylet, den såkalla primærstrukturen, vart påvist av den britiske molekylærbiologen Frederick Sanger. Det var den første primærstrukturen av eit protein som var blitt fullstendig bestemt. For dette vart han tildelt Nobelprisen i kjemi i 1958. Etter tretti års arbeid påviste Dorothy Crowfoot Hodgkin romstrukturen av molekylet i 1967 ved hjelp av røntgendiffraksjonsstudier. Ho fekk også Nobelprisen i kjemi. framed|right|1. Preproinsulin (Leiar, B-kjede, C-kjede, A-kjede); proinsulin er sett saman av BCA, utan L2. Spontan falding3. A- og B- kjedene er bundne saman med sulfidbindingar4. Leiar og C-kjeda vert spalta5. Insulinmolekylet er att
Struktur og biosyntese Insulin vert produsert av beta-cellene i dei Langerhanske øyane i bukspyttkjertelen (pankreas) hjå menneske og andre pattedyr. Ein til tre millionar Langerhanske øyar (pankreatiske øyar) utgjer den endokrine delen av bukspyttkjertelen, som elles er ein eksokrin kjertel. Den endokrine delen har berre 2 % av bukspyttkjertelens totale masse. I dei Langerhanske øyane utgjer beta-cellene 60-80 % av alle cellene.
Insulin er bygd opp av 2 polypeptid-kjeder som er samanbundne med 2 disulfidbindingar (sjå figur til høgre og øvst). A-kjeda består av 21 aminosyrer og B-kjeda av 30 aminosyrer. Insulin vert først produsert som eit prohormon – proinsulin – som seinare vert omforma ved proteolyse til det aktive hormonet. Den delen som er att vert kalla C-peptid. Dette polypeptidet går ut i blodet saman med og i like store mengder som insulinproteinet. Sidan eksternt tilført insulin i dag ikkje inneheld C-peptid, er serumnivået av C-peptid ein god indikator på eigenproduksjon av insulin. Det er nyleg oppdaga at C-peptid i seg sjølv har ein biologisk aktivitet; denne ser ut til å vera avgrensa til ein effekt på arteriane sitt muskellag og indirekte på blodtrykket.
Verknader på cellulært og metabolsk nivå Verknadane av insulin på den totale metabolisme (stoffskiftet) omfattar: cellulært opptak av visse næringsstoff, særleg glukose modifisering av verknadane til en rekkje enzym (allosterisk effekt) auke i DNA-replikasjon og proteinsyntese
Verknadane av insulin på enkeltceller omfattar: auka glykogensyntese – insulin framskundar lagringa av glukose i lever- og muskel- celler i form av glykogen; mangel på insulin gjer at levra omdannar glykogen til glukose og slepper dette ut i blodet. Dette er den kliniske verknaden av insulin som er nyttig ved behandling av høgt blodsukker ved diabetes mellitus, auka syntense av feittsyre – insulin får feittceller til å ta opp glukose som vert omdanna til feittsyrer; mangel på insulin fører omvendt til nedbryting av feittsyrer og danning av ketonar som kan påvisast i urin og ande (aceton-ande), og kan føra til ketoacidose (syreforgiftning), auka forestring av feittsyrer – insulin får feittceller til å laga triglyserid (feitt) frå feittsyrer og glyserol; mangel på insulin fører til det motsette, nedsett proteinolyse – insulin reduserer nedbrytninga av protein; mangel på insulin aukar proteinnedbrytninga, nedsett lipolyse – insulin reduserer omdanninga av feittlagra i feittcellene til frie feittsyrer i blodet; mangel på insulin fører til det motsette, nedsett glukoneogenese – insulin reduserer glukoseproduksjonen frå ulike substrat i levra; mangel på insulin medfører auka glukoseproduksjon frå ulike substrat i levra og elles, auka aminosyreopptak – insulin gjer at celler tek opp aminosyrer frå blodet; mangel på insulin hemmer dette opptaket, auka kaliumopptak – insulin gjer at celler tek opp kalium frå blodet; mangel på insulin hemmer dette opptaket, arteriell muskelspenning – insulin får arteriene sine muskellag til å slappa av og aukar blodstraumen, særleg i mikroskopiske arterier; mangel på insulin reduserer blodstraummen og aukar blodtrykket ved at desse musklane trekkjer seg saman og gjer lumen i arteriene mindre.
Blodsukkerregulerande verknad