ビリルビン脳症（ビリルビンのうしょう、）は、主として非抱合型ビリルビンによる神経毒性によって生じる中枢神経障害である。新生児期の高度な非抱合型高ビリルビン血症に伴って発症することが多く、急性期の神経症状は急性ビリルビン脳症（acute bilirubin encephalopathy; ABE）、慢性かつ永続的な後遺症は核黄疸（かくおうだん、）と呼ばれる。
ビリルビン神経毒性では、とくに大脳基底核の淡蒼球、視床下核、脳幹の聴覚関連核、動眼神経核、小脳核などが障害されやすい。 慢性ビリルビン脳症では、アテトーゼ・ジストニアなどを伴う運動障害、感音難聴または聴覚ニューロパチー、上方注視障害、乳歯のエナメル質形成不全などが特徴的とされる。
適切な黄疸の監視と治療によって多くの場合は予防可能であるが、現在でも先進国を含め発症例が報告されている。
用語 kernicterusという語は、もともと病理学的に脳の特定の神経核が黄色く染色される所見を指した。
その後、急性・慢性を問わずビリルビンによる神経障害全般に「kernicterus」が用いられることもあったが、用語上の混乱を避けるため、アメリカ小児科学会（AAP）は、新生児期早期の急性神経症状をacute bilirubin encephalopathy、慢性かつ永続的な後遺症をkernicterusと呼ぶことを推奨している。
日本では「ビリルビン脳症」と「核黄疸」の双方が用いられてきた。日本新生児成育医学会では2020年に『早産児ビリルビン脳症（核黄疸）診療の手引き』が公表され、2026年には『早産児ビリルビン脳症 診療の手引き 第2版』が公表された。
病態生理 ビリルビンは、主としてヘモグロビンの分解によって生成される。新生児では赤血球の代謝回転が速く、肝臓におけるビリルビン抱合能も未成熟であるため、出生後には一過性に非抱合型ビリルビン濃度が上昇することが多い。
通常、血中の非抱合型ビリルビンの大部分はアルブミンと結合している。アルブミンと結合していない非抱合型ビリルビンは脂溶性であり、血液脳関門を通過して中枢神経系に到達し得る。
血清ビリルビン濃度が上昇するとアルブミンの結合能を超え、非結合型ビリルビンが増加する。また、低アルブミン血症、未熟性、敗血症、アシドーシスなどによってビリルビンのアルブミン結合や血液脳関門の機能が変化すると、比較的低い総ビリルビン値でも神経毒性の危険が高まることがある。
脳内に移行したビリルビンは神経細胞およびグリア細胞に毒性を示し、神経細胞障害や細胞死を引き起こす。特に淡蒼球、視床下核、脳幹聴覚核、動眼神経核、小脳核などに特徴的な障害を生じる。
原因と危険因子 ビリルビン脳症は、重度の非抱合型高ビリルビン血症を生じるさまざまな病態に伴って発症し得る。
主な危険因子として以下がある。
新生児溶血性疾患 Rh式またはABO式血液型不適合による溶血 グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症（G6PD欠損症） その他の遺伝性溶血性疾患 早産 低出生体重 敗血症 頭血腫や広範な皮下出血 哺乳不良や体重減少 ビリルビン抱合異常 クリグラー・ナジャール症候群 一部のUGT1A1遺伝子変異・多型
AAPの2022年ガイドラインでは、在胎35週以上の新生児について、在胎週数の短さ、アルブミン低値、同種免疫性溶血性疾患、G6PD欠損症などの溶血性疾患、敗血症、臨床的不安定性などをビリルビン神経毒性の危険因子として治療判断に考慮している。
急性ビリルビン脳症 急性ビリルビン脳症は、新生児期にみられるビリルビン神経毒性の急性症候群である。
症状は神経毒性の進行に伴って変化する。
初期 初期には以下のような非特異的症状がみられる。
傾眠 筋緊張低下 哺乳不良 吸啜力低下
この段階では早期治療によって神経障害が可逆的である可能性がある。
中等度進行期 病態が進行すると、
易刺激性 筋緊張亢進 後弓反張 頸部後屈 甲高い啼泣 発熱
などがみられる。
高度進行期 さらに重症化すると、
著明な後弓反張 無呼吸 けいれん 昏睡 呼吸不全
などを生じ、死亡することもある。
急性ビリルビン脳症を発症したすべての児が慢性核黄疸へ進行するわけではない。
慢性ビリルビン脳症（核黄疸） 不可逆的なビリルビン神経毒性による慢性の後遺症は核黄疸（kernicterus）と呼ばれる。
AAPは、核黄疸の特徴として以下を挙げている。
アテトーゼ・舞踏運動を伴う脳性麻痺 上方注視麻痺 感音難聴または聴覚ニューロパチー 乳歯のエナメル質形成不全 特徴的な脳MRI所見
運動障害は典型的にはジストニア、アテトーゼ、舞踏運動などの不随意運動を主体とする。
聴覚系はビリルビン毒性に特に感受性が高く、末梢聴覚機能が比較的保たれていても脳幹の聴覚伝導が障害される聴覚ニューロパチースペクトラム障害を呈する場合がある。
早産児のビリルビン脳症 早産児はビリルビン神経毒性に対する感受性が高く、成熟児とは異なる臨床像を示すことがある。
日本では、明らかな高度高ビリルビン血症や典型的な急性ビリルビン脳症を認めなかった早産児で、後にビリルビン脳症と診断される症例が報告されている。
洲鎌らは早産児4症例を検討し、新生児期の頻回の無呼吸・息止め発作、後のMRIにおける両側淡蒼球の異常信号、auditory neuropathy型の感音難聴などを診断上重要な所見として報告した。
また、日本新生児成育医学会の全国調査では、2011年の超早産児1,599人を対象とした調査で4人に核黄疸が認められ、当時の黄疸管理方法には施設間差が大きかったことが報告されている。
こうした問題を背景に、日本では2020年に『早産児ビリルビン脳症（核黄疸）診療の手引き』が作成され、2026年6月には第2版が公表された。
診断 診断は、高ビリルビン血症の程度、出生後日齢、在胎週数、危険因子、神経症状などを総合して行う。
ビリルビン測定 新生児黄疸の評価には、総血清ビリルビン（total serum bilirubin; TSB）または経皮ビリルビン（transcutaneous bilirubin; TcB）が用いられる。
ビリルビン濃度は出生後の時間とともに大きく変化するため、単独の数値ではなく出生後時間と在胎週数、神経毒性危険因子を考慮して評価する必要がある。
神経毒性を生じるビリルビン値には個人差があり、単一の総ビリルビン濃度だけでビリルビン脳症の発症を完全に予測することはできない。
神経学的評価 急性ビリルビン脳症では、筋緊張、意識状態、哺乳、啼泣、眼球運動などの神経学的所見を評価する。
急性ビリルビン脳症の重症度評価には、臨床徴候を点数化するBilirubin-Induced Neurologic Dysfunction score（BIND score）などが用いられることがある。
聴覚検査 聴覚障害はビリルビン神経毒性の重要な徴候であり、聴性脳幹反応（auditory brainstem response; ABR）などによる評価が行われる。
MRI 磁気共鳴画像（MRI）は慢性ビリルビン脳症の診断を補助する。
典型的には両側淡蒼球に対称性の信号異常がみられる。急性期にはT1強調画像で高信号を認める場合があり、慢性期にはT2強調画像で淡蒼球の高信号が特徴的となることがある。
ただし、MRI所見のみで診断することはできず、臨床経過と合わせて判断する必要がある。
治療 ビリルビン脳症の治療では、不可逆的な神経障害が生じる前に血中ビリルビンを迅速に低下させることが最も重要である。
光線療法 光線療法（phototherapy）は、新生児の非抱合型高ビリルビン血症に対する基本的治療である。
特定波長の光を皮膚に照射することで、ビリルビンをより水溶性が高く排泄可能な光異性体へ変換し、血中ビリルビン濃度を低下させる。
光線療法開始基準は、出生後時間、在胎週数、血清ビリルビン値、神経毒性危険因子などによって決定される。
交換輸血 重度の高ビリルビン血症や急性ビリルビン脳症の徴候がある場合には、交換輸血（exchange transfusion）が必要となることがある。
交換輸血は血中ビリルビンを急速に減少させるとともに、溶血性疾患では循環中の抗体や抗体で感作された赤血球を除去する効果もある。
AAPの2022年ガイドラインでは、急性ビリルビン脳症の徴候を認める場合には緊急交換輸血を行うことを推奨している。
慢性期 一度成立した慢性ビリルビン脳症の神経障害を回復させる確立した根治療法はない。
慢性期には症状に応じて、
理学療法 作業療法 言語療法 聴覚リハビリテーション 補聴器 人工内耳 ジストニアなどの運動障害に対する治療
などが行われる。
予防 ビリルビン脳症は、適切な黄疸のスクリーニング、フォローアップおよび治療によって多くの場合予防可能である。
AAPの2022年ガイドラインでは、生後24時間から48時間以内または退院前に、すべての新生児について少なくとも1回はTcBまたはTSBを測定することを推奨している。
また、黄疸が生後24時間以内に出現した場合には病的黄疸の可能性があるため、速やかにビリルビン値を測定して原因を評価する必要がある。
退院後のフォローアップ時期は、測定されたビリルビン値と光線療法閾値との差、在胎週数、哺乳状態などを考慮して決定される。
疫学 新生児黄疸自体は非常に一般的であり、AAPは新生児の80%以上に何らかの黄疸が認められるとしている。
一方、慢性ビリルビン脳症は比較的まれである。発症率は医療環境によって大きく異なり、十分な黄疸スクリーニングと治療体制がある高所得国では低いが、低・中所得国ではより大きな疾病負担が報告されている。
高度な新生児医療が利用可能な国でも症例は完全には消失しておらず、AAPは2022年のガイドラインでもkernicterusを最小化するため、医療施設に系統的な黄疸管理体制を整備する重要性を強調している。
歴史 重度の新生児黄疸と神経障害との関係は19世紀から病理学的に認識されていた。
「kernicterus」はドイツ語のKern（核）とIkterus（黄疸）に由来し、脳の特定の神経核がビリルビンによって黄色く染色される特徴的な剖検所見から命名された。
かつてはRh式血液型不適合などによる重症溶血性疾患に伴う核黄疸が主要な問題であったが、Rh免疫グロブリンによる予防、光線療法、交換輸血の普及によって発症は大きく減少した。
その後も、退院後に急速に高ビリルビン血症が進行する児や、早産児などを中心として散発的な発症が報告されており、現在も新生児黄疸管理における重要な予防可能な神経障害である。
日本における早産児ビリルビン脳症 日本では特に早産児のビリルビン脳症が注目されてきた。
2009年に洲鎌らは、典型的な成熟児核黄疸とは異なる臨床像を示す早産児ビリルビン脳症4例を報告した。
2015年の全国調査では、全国233か所の総合・地域周産期母子医療センターに調査を行い、149施設から回答を得た。対象となった超早産児は1,599人で、そのうち4人に核黄疸が発症していた。
こうした知見を背景に、AMED研究班によって2020年に『早産児ビリルビン脳症（核黄疸）診療の手引き』が作成された。さらに厚生労働科学研究費による研究班が改訂を行い、2026年6月29日に『早産児ビリルビン脳症 診療の手引き 第2版』が日本新生児成育医学会から公表された。
関連項目 新生児黄疸 高ビリルビン血症 ビリルビン 非抱合型ビリルビン 光線療法 交換輸血 新生児溶血性疾患 グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症 クリグラー・ナジャール症候群 脳性麻痺 聴覚ニューロパチー 早産
脚注
参考文献
外部リンク 日本新生児成育医学会 ガイドライン American Academy of Pediatrics: Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation