RIG-I様受容体（、略称: RLR）は、細胞内に位置するパターン認識受容体の一種であり、自然免疫系によるウイルス認識に関与している。RLRファミリーの中では、RIG-Iが最も詳細に特性解析がなされている受容体である。このファミリーに属するRIG-I、MDA5、はいずれも、ウイルス感染時に生じた細胞内のウイルスRNAを検知する。大部分の組織において、RLRはウイルス感染に対する最前線の防御機構となっている。

リガンド RIG-I受容体は、キャップ化が施されていない5'トリリン酸末端、そしてウリジンリッチモチーフなどのモチーフを有する、短い（<2000 bp）一本鎖もしくは二本鎖のRNAを選択的に結合する。RIG-Iは、パラミクソウイルス科（麻疹ウイルスなど）、ラブドウイルス科（水疱性口内炎ウイルスなど）、オルソミクソウイルス科（A型インフルエンザウイルスなど）を含むさまざまな科のRNAウイルスに対し免疫応答を開始する。MDA5のリガンドの特性解析は進んでいないものの、ピコルナウイルス感染細胞にみられる複製型のウイルスRNAなど、長い（>2000 bp）二本鎖RNAに対する選択性を有する。LGP2は平滑末端を有するさまざまな長さの二本鎖RNAに結合し、またRNAを結合したMDA5に結合してMDA5フィラメントの形成を調節する。後者の機能は、RIG-IやMDA5によるピコルナウイルス（など）に対する応答を促進する役割を果たしている。

構造的特徴

RLRファミリーの受容体はDEADボックス（SF2）ヘリカーゼファミリーに属し（ただしDEADモチーフではなくDExD/Hモチーフを有する）、共通したドメイン構造を有する。RLRファミリーの受容体は全て、2つのRecA様ドメインから構成される、触媒を担うヘリカーゼコア構造を有している。ヘリカーゼコアには高度に保存された配列モチーフが少なくとも9つ存在しており、これらはATP結合とRNA結合、そしてRNA巻き戻しのためのATP加水分解の協調的機能を担っている。ヘリカーゼコアに続くC末端ドメイン（CTD、）もウイルスRNAに結合する。3種類のRLRのCTD内に存在するRNA結合ループはそれぞれ異なっており、それによって各々が結合しうるRNAの種類が決定されている。ヘリカーゼコアとCTDに加えて、RIG-IとMDA5にはN末端に2つのが存在し、下流のシグナル伝達の開始に必要不可欠な役割を果たしている。LGP2はRIG-IやMDA5とは異なりシグナル伝達を担うCARDを欠いており、代わりにRIG-IやMDA5の正負の調節因子として機能していると考えられている。

シグナル伝達の活性化 ウイルスRNAが存在していない非感染細胞では、RIG-IはCARDがCTDとの相互作用によって遮蔽された不活性型コンフォメーションで存在している。RNA結合に伴ってRIG-IのCARDは露出し、シグナル伝達が可能なコンフォメーションへと変化する。一方、MDA5のCARDはウイルスRNA非存在条件下でもこのようなドメイン間相互作用はみられない。また、RIG-IやMDA5のCARDは翻訳後修飾（ユビキチン化、リン酸化など）を受け、下流のシグナル伝達が正または負に制御される場合がある。

抗ウイルスRIG-Iシグナル伝達

活性化状態となって露出したRIG-IのCARDは、ミトコンドリア外表面に位置するMAVS（IPS-1、VISA、Cardifとしても知られる）のCARDと相互作用する。この結合によってMAVSは、その後/複合体をリクルートして巨大な機能的凝集体の形成を引き起こし、シグナル伝達に必要不可欠な段階となっている。IKKε/TBK1複合体は転写因子やの活性化を引き起こし、これらはI型（IFN-α、β）や（IFN-λ）のインターフェロンを誘導する。I型インターフェロンは自身を産生した細胞やその他の細胞の表面に位置するI型インターフェロン受容体に結合し、JAK-STATシグナル伝達を活性化する。その結果、数百種類に及ぶ（ISG）が誘導され、インターフェロン応答が増幅される。この応答は全体として、感染細胞の死、周囲の細胞の保護、そして抗原特異的な抗ウイルス免疫応答の活性化を引き起こす。こうした協働的な抗ウイルス応答によって、ウイルス感染は制御されている。

調節 インターフェロンの持続的な産生は疾患と関連したものとなるため、RLRシグナル伝達は緊密に調節を受けている必要がある。こうした調節にはさまざまな機構が存在するが、その中の1つとして翻訳後修飾、すなわちタンパク質への標識の付加が挙げられる。具体的には、RLRシグナル伝達タンパク質はリン酸化やユビキチン化による調節を受けている。こうした標識付加は可逆的で除去も可能であるため、それによってさらなる階層でのRLRシグナル調節が可能となっている。こうした翻訳後修飾とその除去はRLRシグナル伝達において広くみられる現象であり、RIG-I受容体自身もこうした調節を受けている。最も有名なものとしては、静止状態ではRIG-IのCARDドメインはPKC-αとPKC-βによってリン酸化され、シグナル伝達は負に調節されている。ウイルス感染に伴ってRIG-Iはとによって脱リン酸化され、その結果、E3リガーゼによるCARDドメインのユビキチン化が可能な状態となり、RLRを介した抗ウイルス免疫応答が活性化される。翻訳後修飾はRLRシグナル伝達の活性化に深くかかわっており、そのためA型インフルエンザウイルスや麻疹ウイルスといったウイルスによるシグナル伝達抑制の直接・間接的な標的となっている。

ウイルスによるRLRシグナル伝達のハイジャック

ウイルスはRLRシグナル伝達を抑えて自らの生存を促進する手法を進化させている。例を挙げると、A型インフルエンザウイルスやウエストナイルウイルスはNS1タンパク質を用い、それぞれTRIM25によるRIG-Iのユビキチン化の遮断、RIG-Iの分解の誘導によって、IFN産生の阻害をもたらしている。RLRシグナル伝達の阻害はC型肝炎ウイルスではNS3/4Aタンパク質がMAVSの一部を切断することで、そして口蹄疫ウイルスではLproタンパク質がLGP2を切断することで行われている。はNS2B3、NS2A、NS4Bを用いてIKKεに結合してIRF3のリン酸化を阻害し、またジカウイルスと同様にNS4Aタンパク質がMAVSに結合してRLR受容体の結合を遮断する。他の良く知られた例としては、パラミクソウイルスのVタンパク質はさなざまなRLRや、STATなど下流のシグナル伝達タンパク質、もしくはPP1αやPP1γなどRLRシグナルを負に調節するタンパク質に直接結合する。

出典 翻訳元となった英語版記事は、を基にしている。

関連項目 NOD様受容体 Toll様受容体

外部リンク PTHR14074: Helicase with Death Domain-Related (filter for human)