RET (タンパク質)

RETはGDNFファミリーの細胞外シグナル伝達分子を結合する受容体型チロシンキナーゼであり、ヒトではRET遺伝子にコードされる。RET遺伝子の機能喪失型変異はヒルシュスプルング病の発症と関係しており、機能獲得型変異は、多発性内分泌腺腫症2A型と2B型を含む、さまざまなタイプのがんの発症と関係している。

構造 RETは"rearranged during transfection"の略であり、この遺伝子のDNA配列はもともと、3T3線維芽細胞株をヒトリンパ腫細胞由来のDNAでトランスフェクションした際に再編成が起こっている領域として発見された。ヒトのRET遺伝子は（10q11.2）に位置しており、21個のエクソンからなる。

RET遺伝子からは選択的スプライシングによって3つの異なるタンパク質アイソフォームが産生される。RET51、RET43、RET9はC末端のテールがそれぞれ51、43、9アミノ酸からなる。一般的なアイソフォームはRET51とRET9で、in vivoでの生物学的役割が最もよく研究されている。

各アイソフォームは共通のドメイン構造を持ち、4つのカドヘリン様リピートとシステインリッチ領域からなるN末端の細胞外ドメイン、疎水的な膜貫通ドメイン、細胞質側のチロシンキナーゼドメインから構成される。チロシンキナーゼドメインは27アミノ酸からなる挿入配列によって分割されている。RET9、18、51のチロシンキナーゼドメイン内には16個のチロシン（Tyr）が存在する。Tyr1090とTyr1096はRET51アイソフォームにのみ存在する。

RETの細胞外ドメインには9つのN-グリコシル化部位が存在する。完全にグリコシル化されたRETタンパク質は170 kDaであるとの報告があるが、どのアイソフォームに対応するものであるかは明らかではない。

キナーゼの活性化 RETはGDNFファミリーリガンド（GFL）に対する受容体である。

RETを活性化するためには、GFLはまずGPIアンカーで膜に固定されたコレセプターと複合体を形成する必要がある。コレセプター自身は（GDNF receptor-α）タンパク質ファミリーに分類される。さまざまなGFRαファミリーのメンバー（、、、）は、それぞれ特定のGFLに対して特異的な結合活性を示す。GFL-GFRα複合体が形成されると、複合体は2つのRET分子を結合させ、各RET分子のチロシンキナーゼドメイン内の特定のチロシン残基のトランス自己リン酸化を開始させる。キナーゼドメインの活性化ループ（Aループ）に位置するTyr900とTyr905が自己リン酸化部位であることは質量分析によって示されている。Tyr905のリン酸化はキナーゼの活性型コンフォメーションを安定化し、主にC末端のテール領域に位置する他のチロシン残基の自己リン酸化を引き起こす。

発生におけるRETシグナル伝達の役割 GDNF、GFRα1またはRETタンパク質自身を欠損したマウスは、腎臓との発生に重大な欠陥が生じる。このことは、RETシグナルの伝達が腎臓と腸管神経系の正常な発生に重要であることを示唆している。

臨床的意義

RETの活性化型点変異によって、（MEN2）と呼ばれる遺伝性がん症候群が生じる。臨床症状によって、MEN2A、MEN2B、家族性甲状腺髄様癌（FMTC）の3つのサブタイプが存在する。点変異の位置と疾患の表現型の間には高度の相関がみられる。

染色体再編成によってRETタンパク質のC末端領域が他のタンパク質のN末端部分に並置された融合遺伝子が生じることで、RETのキナーゼ活性の恒常的な活性化が引き起こされることがある。このようなタイプの変異はと関係しており、形成される融合がんタンパク質はRET/PTCタンパク質と呼ばれている。

疾患データベースユタ大学のRET遺伝子の変異データベースでは、2020年1月時点で199種類の変異が同定されている。

相互作用

RETは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

GRB2

STAT3

出典

RET (タンパク質)

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