エンコラフェニブ

エンコラフェニブ （Encorafenib、商品名：ビラフトビ、治験コード：LGX818）は、の主要酵素を標的とするBRAF阻害剤である。この経路は、悪性黒色腫や結腸直腸癌を含む多くの癌種に存在する。初めはノバルティス、その後はアレイバイオファーマによって開発された。 米国ではFDAにより2018年6月には、ビニメチニブとの併用療法にて切除不能または転移を有するBRAF V600EまたはV600K変異陽性の悪性黒色腫、2020年4月には、セツキシマブ併用療法にてがん化学療法後に増悪したBRAF V600E 変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌、2023年10月には、ビニメチニブとの併用にてBRAF V600E 変異の転移を有する非小細胞肺癌（NSCLC）に対して承認された。さらに、2024年12月には、セツキシマブ及びmFOLFOX6との併用療法にてBRAF V600E 変異を有する治癒切除不能な結腸・直腸癌に対して承認を得た後、2026年2月には、セツキシマブ及びFOLFIRIとの併用療法が追加されたことから、セツキシマブ及びフルオロウラシル系化学療法との併用療法にてBRAF V600E 変異を有する治癒切除不能な結腸・直腸癌として承認された。

効能・効果 日本では、小野薬品工業株式会社がエンコラフェニブ（LGX818/ONO-7702）の開発及び商業化する権利を取得しており、ビラフトビカプセルの商品名で販売している。効能及び効果は、2019 年 1 月に『BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫』、2020年11月に『化学療法後に増悪したBRAF遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌』、2024年5月に『がん化学療法後に増悪したBRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺』及び『BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺未分化癌』、並びに2025年11月に『BRAF遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌』として取得している。

なお、欧州ではEMAにより2018年9月には、ビニメチニブとの併用療法にて切除不能または転移を有するBRAF V600EまたはV600K変異陽性の悪性黒色腫、2020年4月には、セツキシマブ併用療法にて全身療法による前治療歴があるBRAF V600E 変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌、2023年10月には、ビニメチニブとの併用にてBRAF V600E 変異陽性で転移を有する非小細胞肺癌（NSCLC）に対して承認された。さらに、2026年5月には、セツキシマブ及びFOLFOX6との併用療法にてBRAF V600E 変異陽性で転移を有する結腸・直腸癌の一次治療に対して承認を得ている。

副作用 BRAFTOVIの米国添付文書（USPI）のHIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION に記載されている薬剤の併用療法を受けた患者の25%以上に見られた最も一般的な副作用は下記のとおりである。

•悪性黒色腫：ビニメチニブとの併用療法では疲労、悪心、嘔吐、腹痛及び関節痛であった。

• 結腸・直腸癌：セツキシマブ及びmFOLFOX6との併用療法では痛末梢神経障害、悪心、疲労、下痢、食欲減退、発疹、嘔吐、出血、腹痛、関節痛、発熱及び便秘であった。

• 結腸・直腸癌：セツキシマブ及びFOLFIRIとの併用療法では悪心、下痢、疲労、嘔吐、脱毛、便秘、腹痛、食欲減退及び発疹であった。

• 結腸・直腸癌：セツキシマブとの併用療法では 疲労、嘔気、下痢、ざ瘡様皮膚炎、腹痛、食欲減退、関節痛及び発疹であった。

• 非小細胞肺癌：ビニメチニブとの併用療法では疲労、悪心、下痢、骨格筋痛、嘔吐、腹痛、視覚障害、便秘、息切れ、発疹及び咳であった。

薬理学的特性 ATP競合RAFキナーゼ阻害剤として機能し、ERKリン酸化を減少させてサイクリンD1の発現を抑制する。これは細胞をアポトーシスさせるものではないが、細胞周期がG1期で停止し細胞老化が誘導される。RAFキナーゼ阻害剤であるため、全黒色腫の50%を占めるBRAF 変異を伴うものにのみ有効である。

ヒトにおいては、経口投与後、エンコラフェニブは速やかに吸収され、生物学的利用率（バイオアベイラビリティ）は約85%であった。最高血中濃度（Tmax）に達するまでの時間の中央値で約2時間であり、血漿中半減期は約6時間であった。主にチトクロームP450酵素（CYP3A4, CYP2C19及びCYP2D6）により代謝される。

食事により、エンコラフェニブの吸収は遅延するが、全身薬物暴露量全体には影響を及ぼさないことから、エンコラフェニブカプセルの服用に際して、食事制限は必要ない。

臨床試験

悪性黒色腫 国際共同第Ⅲ相試験（CMEK162B2301試験／COLUMBUS：NCT01909453） BRAF V600E/K 変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者577例（エンコラフェニブとビニメチニブの併用投与群192例、ベムラフェニブ群191例、エンコラフェニブ単独投与群194例）を対象に、ベムラフェニブを対照としてエンコラフェニブ（450mgを1日1回）とビニメチニブ（1回45mgを1日2回）を併用投与したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である中央判定による無増悪生存期間（中央値［95% 信頼区間］）は、エンコラフェニブとビニメチニブ併用投与群で14.9［11.0～18.5］ヵ月、ベムラフェニブ群で7.3［5.6～8.2］ヵ月であった。ハザード比［95% 信頼区間］は0.54［0.41～0.71］、p<0.0001［層別log-rank 検定］であった（2016年5月19日データカットオフ）。また、安全性評価対象となった192例中169例（88.0%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、悪心59例（30.7%）、下痢52例（27.1%）、疲労48例（25.0%）、血中CK増加41例（21.4%）であった。

結腸・直腸癌 国際共同第Ⅲ相試験（ARRAY-818-302試験/BEACON CRC：NCT02928224） 一次治療又は二次治療後に増悪したBRAF V600E 変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者665例を対象に、FOLFIRI及びセツキシマブの併用投与又はイリノテカン及びセツキシマブの併用投与（対照群）を対照として①エンコラフェニブ、ビニメチニブ及びセツキシマブの併用投与（3剤群）又は②エンコラフェニブ及びセツキシマブの併用投与（2剤群）の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（OS）の中央値［95% 信頼区間］は3剤群（224例）で9.0カ月［8.0, 11.4］、2剤群（220例）で8.4カ月［7.5, 11.0］及び対照群（221例）で5.4［4.8, 6.6］でありハザード比［95% 信頼区間］は3剤群で0.53［0.39, 0.70］、p<0.0001、2剤群で0.60［0.45, 0.79］、p=0.0002であった。奏効率（ORR）［95% 信頼区間］は3剤群（111例）で26.1%［18.2, 35.3］、2剤群（113例）で20.4%［13.4, 29.0］及び対照群（107例）で1.9%［0.2, 6.6］で、p値は3剤群及び2剤群ともに<0.0001であった。（2019年2月11日データカットオフ）。3剤群及び2剤群においてそれぞれ安全性評価対象となった222例中208例（93.7%）及び216例中191例（88.4%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、3剤群で下痢118例（53.2%）、ざ瘡様皮膚炎107例（48.2%）、悪心79例（35.6%）、疲労61例（27.5%）、嘔吐57例（25.7%）、2剤群でざ瘡様皮膚炎60例（27.8%）、疲労49例（22.7%）、悪心44例（20.4%）であった。 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-7702-03/C4221015試験/BREAKWATER：NCT04607421） 化学療法歴のないBRAF V600E変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者637例（エンコラフェニブ、セツキシマブ及びFOLFOXの併用投与［FOLFOX 併用投与群］236例、エンコラフェニブとセツキシマブの併用投与群158例、治験担当医師により無作為化前に選択された化学療法（FOLFOX、CAPOX、FOLFOXIRI、FOLFOX及びベバシズマブの併用投与、CAPOX及びベバシズマブの併用投与又はFOLFOXIRI及びベバシズマブの併用投与）［対照群］243例を対象とした第Ⅲ相パートにおいて、対照群に対するFOLFOX 併用与群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である独立中央判定による無増悪生存期間（PFS）の中央値［95% 信頼区間］はFOLFOX 併用投与群（236例）で12.8カ月［11.2, 14.9］及び対照群（243例）で7.1カ月［6.8, 8.5］であり、ハザード比［95% 信頼区間］は0.53［11.2, 14.9］で、p<0.0001であった（2025年1月6日データカットオフ）。奏効率(ORR) ［95% 信頼区間］はFOLFOX 併用投与群（110例）で60.9%［51.6, 69.5］及び対照群（110例）40.0%［31.3, 49.3］であり、オッズ比［95% 信頼区間］［99.8% 信頼区間］は2.44［1.35, 4.38］［0.99, 6.09］であり、p=0.0008であった（2023年12月22日データカットオフ）。FOLFOX併用投与群において安全性評価対象となった232例中232例（100%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、悪心116例（50.0%）、貧血78例（33.6%）、好中球数減少77例（33.2%）、嘔吐77例（33.2%）、食欲減退75例（32.3%）、下痢64例（27.6%）、発疹64例（27.6%）、末梢性ニューロパチー62例（26.7%）、末梢性感覚ニューロパチー62例（26.7%）、疲労56例（24.1%）、好中球減少症55例（23.7%）、無力症55例（23.7%）、脱毛症53例（22.8%）、血小板数減少52例（22.4%）、関節痛47例（20.3%）であった 。 化学療法歴のないBRAF V600E変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者147例（エンコラフェニブ、セツキシマブ及びFOLFIRIの併用投与［FOLFIRI併用投与群］73例、FOLFIRI±ベバシズマブの併用投与［対照群］74例）を対象としたコホート3において、対照群に対するFOLFIRI併用与群の有効性及び安全性を検討した。主評価項目である独立中央判定による奏効率（ORR）［95% 信頼区間］はFOLFIRI併用与群で64.4% [52.9-74.4] 、対照群39.2% [28.9-50.6]であり、オッズ比［95% 信頼区間］は2.756 [1.420-5.348]、 p=0.0011であった(2025年3月1日データカットオフ)。主副次評価項目である無増悪生存期間（PFS）の中央値［95% 信頼区間］はFOLFIRI併用投与群15.2 ヶ月[13.6-NE]、対照群8.3ヶ月[6.9-9.8]であり、ハザード比［95% 信頼区間］0.44 [0.27-0.70]、p=0.0002であった(2026年1月6日データカットオフ)。FOLFIFI併用投与群において安全性評価対象となった71例中71例（100%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、悪心116例（50.0%）、貧血78例（33.6%）、好中球数減少77例（33.2%）、嘔吐77例（33.2%）、食欲減退75例（32.3%）、下痢64例（27.6%）、発疹64例（27.6%）、末梢性ニューロパチー62例（26.7%）、末梢性感覚ニューロパチー62例（26.7%）、疲労56例（24.1%）、好中球減少症55例（23.7%）、無力症55例（23.7%）、脱毛症53例（22.8%）、血小板数減少52例（22.4%）、関節痛47例（20.3%）であった。

甲状腺癌（日本のみ承認） 国内第Ⅱ相試験（ONO-7702/7703-03試験：jRCT2011200018） VEGFR-TKI（血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬）に不応、不耐又は不適応のBRAF V600遺伝子変異を有する根治切除不能な甲状腺癌患者22例（分化型甲状腺癌（いずれも乳頭癌）患者17例［VEGFR-TKIに対する不適応例1例含む］、甲状腺未分化癌患者5例［VEGFR-TKIに対する不適応例1例含む］）を対象に、エンコラフェニブ（450mgを1日1回）とビニメチニブ（1回45mgを1日2回）を併用投与したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全体集団における奏効率は54.5%（95% 信頼区間：32.2～75.6%）であった（2022年10月26日データカットオフ）。また、安全性評価対象となった22例中20例（90.9%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、悪心10例（45.5%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群6例（27.3%）、食欲減退6例（27.3%）、漿液性網膜剥離5例（22.7%）、疲労5例（22.7%）であった。

小細胞肺癌（日本未承認） 海外Ⅱ相試験(ARRAY-818-202/PHAROS; NCT03915951) BRAFV600Eの変異を有する転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）患者98例（未治療59例、既治療39例）を対象に、エンコラフェニブ（450mgを1日1回）とビニメチニブ（1回45mgを1日2回）を併用投与したときの有効性および安全性を検討した。主要評価項目である独立中央判定による奏効率（RECIST ガイドライン1.1版に基づくCR 又はPR）は、未治療患者で75％（95％信頼区間［CI］62～85）及び既治療患者で46％（95％CI 30～63）、副次評価項目である無増悪生存期間（PFS）は、未治療患者では未到達（95％CI 15.7か月～NE）及び既治療患者では9.3ヵ月（95％CI 6.2か月～NE）であった（2022年9月22日データカットオフ）。頻度の高い治療関連有害事象（TRAEs）は、悪心は98例中49例（50％）、下痢は98例中42例（43％）、疲労は98例中31例（32％）及び嘔吐は98例中28例（29%） であった。なお、グレード5（死亡に至る重篤な有害事象）の治療関連有害事象は頭蓋内出血が1例であった。

関連事項

ベムラフェニブ ダブラフェニブ

参考文献