pienoiskuva|Ihmisaivojen valkean aineen radastojen 3D-malli. CP-oireyhtymään liittyy monissa tapauksissa aivokammioita ympäröivän valkean aineen vaurioita. pienoiskuva|Mekanismeja, joilla happivaje vaurioittaa aivokudosta. EAAT-kuljettajat poistavat glutamaattia solunulkoisesta tilasta hyödyntämällä ionien sähkökemiallisia gradientteja. Yhdessä kuljetussyklissä soluun siirtyy yksi glutamaatti-ioni, kolme natriumionia ja yksi protoni sekä vastakkaiseen suuntaan yksi kaliumioni. Na⁺/K⁺-ATPaasi ylläpitää kuljetuksen edellyttämiä ionigradientteja ATP:n avulla. Vaikeassa tai pitkittyneessä hapenpuutteessa ATP:n tuotanto voi jäädä solun energiantarvetta pienemmäksi. Tällöin pumpun toiminta heikkenee, ionigradientit häiriintyvät ja solukalvon sisäpuolen negatiivinen jännite pienenee eli kalvo depolarisoituu. Glutamaatin takaisinotto vähenee, jolloin sitä voi kertyä solujen ulkopuolelle. Vaikeassa ionitasapainon häiriössä myös EAAT-kuljetuksen suunta voi kääntyä, jolloin kuljettajat alkavat vapauttaa glutamaattia soluista. Nämä ovat eksitotoksisuuden muotoja. CP-oireyhtymän patofysiologia tarkoittaa niitä biologisia mekanismeja, joiden kautta kehittyvien aivojen vaurio tai kehityshäiriö johtaa CP-oireyhtymään ja sen motorisiin sekä muihin toiminnallisiin vaikutuksiin. CP on yhteisnimitys erilaisille varhain alkaville liikkeiden ja asennon hallinnan häiriöille, ei yksi yhtenäinen sairaus. Taustalla voi olla esimerkiksi valkean aineen vaurio, aivojen verenkiertohäiriö, harmaan aineen vaurio tai geneettinen kehityshäiriö.
CP:n taustalla oleva aivoperäinen häiriö kuvataan määritelmissä ei-eteneväksi tai ei-rappeuttavaksi. Oirekuva ja toimintakyky voivat silti muuttua kasvun ja ikääntymisen myötä. Tutkimuksessa tarkastellaan myös pitkäkestoisia tulehdus- ja immuunimuutoksia sekä niiden mahdollista osuutta myöhempiin toiminnallisiin vaikeuksiin. Näiden ilmiöiden suhde alkuperäiseen aivovaurioon ja myöhempään kudosvaurioon on osin avoin.
Etiologinen ja kehityksellinen monimuotoisuus CP-oireyhtymän syntyyn voivat vaikuttaa raskausaikaiset, syntymänläheiset ja varhaislapsuuden tapahtumat. Keskeisiä vauriopolkuja ovat ennenaikaisuuteen liittyvä valkean aineen vaurio, hapenpuutteeseen ja verenkierron riittämättömyyteen liittyvä vaurio, aivoinfarktit ja aivoverenvuodot, aivojen rakenteelliset kehityshäiriöt sekä infektiot. Myös vaikea hoitamaton hyperbilirubinemia voi aiheuttaa aivovaurion eli kernikteruksen. CP:n eri syyt ja niiden osuudet vaihtelevat tutkimusväestöjen välillä.
Aivojen kehitysvaihe vaikuttaa siihen, mitkä solut ja hermoverkostot ovat alttiita vaurioitumaan. Ennenaikaisesti syntyvän lapsen aivoissa erityisen haavoittuva on kypsyvä valkea aine. Myöhemmässä kehitysvaiheessa vauriot voivat painottua esimerkiksi tyvitumakkeisiin, talamukseen tai aivokuoren ja sen alaisen valkean aineen alueisiin. Yksittäinen kuvantamislöydös ei kuitenkaan määritä tarkasti vaurion syntymekanismia tai koko kliinistä oirekuvaa.
Geneettiset syyt ovat laajentaneet käsitystä CP:n etiologiasta. Vuoden 2023 meta-analyysissä patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen geenimuutos löytyi eksomi- tai genomisekvensoinnilla noin 31 prosentilta tutkituista henkilöistä. Aineisto käsitti 13 tutkimusta ja 2 612 henkilöä, ja tulokset vaihtelivat huomattavasti potilasvalinnan mukaan. Luku kuvaa geneettisen tutkimuksen diagnostista saantoa kyseisissä aineistoissa, ei geneettisten syiden osuutta kaikista CP-tapauksista. Geneettinen diagnoosi ja CP:n kliininen diagnoosi eivät välttämättä sulje toisiaan pois: keskeistä on myös motorisen oirekuvan kehitys ja kulku.
Aivokudoksen vauriomekanismit
Hypoksia, iskemia ja eksitotoksisuus Hypoksia tarkoittaa kudoksen hapenpuutetta ja iskemia riittämätöntä verenkiertoa. Hypoksis-iskeemisessä vauriossa aivosolujen energia-aineenvaihdunta häiriintyy. Vaurio voi jatkua hapensaannin ja verenkierron palautumisen jälkeen: vastasyntyneen porsaan kokeellisessa mallissa on osoitettu alkuvaiheen palautumista seuraava toinen aivojen energiavajeen vaihe. Tämä viivästynyt eli sekundaarinen energiavaje erotetaan alkuperäisen hapenpuutteen aikana syntyvästä vauriosta.
Yksi keskeinen solutason mekanismi on eksitotoksisuus, jossa liiallinen glutamaattireseptorien aktivaatio häiritsee solujen ionitasapainoa ja lisää solunsisäistä kalsiumkuormitusta. Vaurioituminen voi koskea hermosolujen lisäksi myeliiniä tuottavia oligodendrosyyttejä. Kokeellisessa tutkimuksessa oligodendrosyyttien NMDA-reseptorit aktivoituivat iskemian aikana; toisessa tutkimuksessa reseptorien aktivaatio aiheutti oligodendrosyyttien haarakkeiden kalsiumista riippuvaa vaurioitumista.
Vaurioon liittyy myös oksidatiivinen stressi. Vastasyntyneen hiiren hypoksis-iskeemisessä mallissa mitokondrioiden hengitysketjussa muodostuvien reaktiivisten happiyhdisteiden osoitettiin osallistuvan verenkierron palautumisen jälkeiseen vaurioon. Ihmisen ennenaikaisissa aivoissa valkean aineen vaurioon on puolestaan liitetty lipidien hapettumistuotteiden lisääntyminen. Oksidatiiviset mekanismit kytkevät siten energia-aineenvaihdunnan häiriöt myös solukalvojen vaurioitumiseen.
Valkean aineen vaurio ja myelinisaation häiriö Ennenaikaisuuteen liittyvä valkean aineen vaurio voi sisältää paikallista kudoskuoliota sekä laajempia, hajanaisia muutoksia. Aivokammioiden ympärille painottuvasta vauriosta käytetään nimitystä periventrikulaarinen leukomalasia. Myelinisaation häiriö ei kuitenkaan aina selity pelkästään oligodendrosyyttien tuhoutumisella. Ihmisen aivokudosta tutkittaessa on havaittu, että oligodendrosyyttien esiasteita voi olla vaurioalueella runsaasti, mutta niiden erilaistuminen kypsiksi myeliiniä muodostaviksi soluiksi on estynyt.
Tähän kypsymisen pysähtymiseen liittyy astrosyyttien reaktiivisia muutoksia sekä soluväliaineen koostumuksen muuttumista. Vaurio voi siten häiritä myöhempää aivojen kehitystä myös tilanteessa, jossa solukuoleman määrä on suhteellisen vähäinen. Kehityksen häiriintyminen ja jatkuva kudoksen tuhoutuminen ovat biologisesti erilaisia ilmiöitä.
Tulehdus ja useiden vauriotekijöiden yhteisvaikutus Tulehdus voi liittyä sekä alkuperäiseen vauriotapahtumaan että sen jälkeisiin tapahtumiin. Erittäin ennenaikaisesti syntyneiden lasten seurantatutkimuksessa vastasyntyneisyyskauden toistuvasti kohonneet tulehdukseen liittyvien proteiinien pitoisuudet olivat yhteydessä myöhempään CP-diagnoosiin. Havainto tukee tulehdusprosessien merkitystä, mutta veren merkkiaineiden yhteys lopputulokseen ei yksin osoita yksittäisen sytokiinin aiheuttavan CP:tä.
Tulehdus ja hapenpuute voivat myös voimistaa toistensa vaikutuksia. Vastasyntyneillä rotilla bakteerien lipopolysakkaridille altistaminen ennen hypoksis-iskeemistä tapahtumaa lisäsi aivovauriota. Tulos tukee mallia, jossa yksi altistus herkistää kehittyviä aivoja myöhemmälle vauriolle. Kyse on kokeellisesta mallista; se ei tarkoita, että kaikilla CP-oireyhtymää sairastavilla olisi ollut sama tapahtumaketju.
Vaurion sijainti ja hermoverkostojen kehitys Aivojen magneettikuvaus auttaa kuvaamaan vaurion sijaintia, laajuutta ja rakennetta. Eurooppalaisessa 3 818 lasta käsittäneessä rekisteritutkimuksessa yleisimmät löydösryhmät olivat valkean aineen ja harmaan aineen vauriot. Molemminpuolisiin löydöksiin liittyi keskimäärin enemmän motorisia ja muita toiminnallisia vaikeuksia kuin toispuolisiin löydöksiin. Myös tavanomainen magneettikuva voi olla normaali CP:n kliinisestä diagnoosista huolimatta.
Valkean aineen vaurioihin liittyy usein spastinen oirekuva. Tyvitumakkeiden ja talamuksen vauriot ovat puolestaan tavallisia dyskineettisessä CP:ssä. Vauriolöydösten ja motoristen alatyyppien välillä on kuitenkin päällekkäisyyttä. +CP-oireyhtymässä kuvattuja aivojen rakennemuutoksiaLöydösryhmäEsimerkkejäValkean aineen vaurioPeriventrikulaarinen leukomalasia sekä aivokammioverenvuodon ja periventrikulaarisen verenvuotoinfarktin jälkitilat.Harmaan aineen vaurioTyvitumakkeiden ja talamuksen vauriot, aivokuoren ja sen alaisten alueiden vauriot sekä valtimoalueiden infarktit.KehityshäiriötAivokuoren muodostumisen häiriöt, aivokurkiaisen puuttuminen ja pikkuaivojen vajaakehitys.Muut löydöksetEsimerkiksi aivojen tai pikkuaivojen atrofia ja viivästynyt myelinisaatio. Motoriset vaikeudet liittyvät myös aistitiedon käsittelyyn. Ennenaikaisesti syntyneillä CP-lapsilla tehdyssä diffuusiokuvantamistutkimuksessa talamuksesta aivokuorelle kulkevien ratojen muutokset olivat yhteydessä sekä tuntoaistin että liikkumisen vaikeuksiin. Liikkeiden säätelyn häiriöitä ei näin voida kuvata yksinomaan aivokuorelta selkäytimeen kulkevien motoristen ratojen vauriona.
Varhainen vaurio voi lisäksi muuttaa hermoyhteyksien myöhempää valikoitumista. Ihmisillä tehdyssä transkraniaalista magneettistimulaatiota käyttäneessä tutkimuksessa toispuoliseen CP:hen liittyi tavallista vahvempien samanpuoleisten kortikospinaalisten yhteyksien säilyminen vaurioitumattomasta aivopuoliskosta. Löydös sopii toiminnasta riippuvaan hermoratojen uudelleenjärjestäytymiseen kehityksen aikana.
Lihasjänteys ja lihaskudoksen muutokset Liikkeiden säätelyn häiriöt voivat ilmetä esimerkiksi spastisuutena tai dystoniana, ja erilaisia lihasjänteyden häiriöitä voi esiintyä samalla henkilöllä. Spastisuudessa ulkoisesti tuotetun liikkeen vastus kasvaa muun muassa venytysnopeuden kasvaessa. Dystoniassa tahattomat jatkuvat tai ajoittaiset lihassupistukset aiheuttavat kiertyviä liikkeitä, toistuvia liikkeitä tai poikkeavia asentoja. Näimä hermostolliset ilmiöit on erotettava lihasten ja muiden kudosten rakenteellisesta jäykkyydestä eli reologisista muutoksista.
CP:hen liittyvissä kontraktuurissa eli pysyvissä nivelten liikerajoituksissa lihaskudoksessa on todettu lisääntynyttä kollageenia ja soluväliaineen rakenteellisia muutoksia, jotka liittyvät kudoksen mekaaniseen jäykkyyteen. CP:tä tai hankinnaista aivovauriota sairastavien lasten ja nuorten lihasnäytteissä on lisäksi havaittu tulehdukseen liittyvien geenien lisääntynyttä ilmentymistä, vähentynyt määrä lihasten satelliittisoluja sekä ribosomien muodostumiseen liittyvien tekijöiden vähentymistä. Havainnot viittaavat myös lihaksen kasvu- ja uusiutumiskyvyn muutoksiin.
Lihas- ja nivelmuutokset voivat kehittyä alkuperäisen aivovaurion jälkeen. Ne muodostavat yhden perustan sille, että CP:n toiminnalliset vaikutukset voivat muuttua, vaikka alkuperäistä aivoperäistä häiriötä kuvataan ei-eteneväksi.
Pitkäkestoinen tulehdus ja immuunijärjestelmän muutokset Neuroinflammaatio tarkoittaa hermostossa tapahtuvaa tulehdusreaktiota. CP-tutkimuksessa on tarkasteltu sen lisäksi systeemistä tulehdusta, immuunisolujen toimintaa ja lihaskudoksen paikallisia tulehdusmuutoksia. Nämä eivät ole sama ilmiö: esimerkiksi veren sytokiinipitoisuuksista ei voida suoraan päätellä tulehdusreaktion sijaintia aivoissa. Vuoden 2022 kartoittavan katsauksen mukaan tulehdus- ja immuunimuutoksia voi esiintyä vielä vuosia alkuperäisen vaurion jälkeen, mutta niiden synty, ylläpito ja merkitys eri CP-ryhmissä ovat epäselviä.
Keskushermoston tulehdusreaktioon osallistuvat muun muassa mikrogliasolut ja astrosyytit. Niiden toiminta liittyy sekä vaurion jälkeiseen kudosvasteeseen että korjautumiseen. Tertiääristen vauriomekanismien tutkimuksessa on kiinnitetty huomiota siihen, voivatko pitkittyneet reaktiiviset muutokset estää hermokudoksen kypsymistä ja korjausta.
Ihmisillä tehdyt tutkimukset Pitkäkestoisia muutoksia tukevat muun muassa veren immuunisolujen toimintaa koskevat tutkimukset. Vuonna 2010 julkaistussa tutkimuksessa 32 ennenaikaisesti syntyneellä CP-lapsella todettiin enemmän plasman TNF:ää ja poikkeava tulehdusvaste verrattuna 32:een ennenaikaisesti syntyneeseen verrokkiin. Vuoden 2021 tutkimuksessa 12 CP-lapsen ja 12 verrokin vertailu puolestaan osoitti osan lipopolysakkaridin käynnistämistä sytokiinivasteista olevan CP-ryhmässä heikompia. Immuunijärjestelmän muutos ei siis välttämättä tarkoita kaikkien tulehdusvasteiden voimistumista.