pienoiskuva|Seroquel-tabletteja pienoiskuva|Seroquel Prolong 300 ja 200 mg:n depottabletteja pienoiskuva|Seroquel Prolong 300 mg:n depottabletteja Ketiapiini (alkuperäiset valmisteet Seroquel ja Seroquel Prolong (depottabletti), patentin vanhennuttua rinnakkaisvalmisteita mm. Biquetan, Ketipinor, ja QuetiapinIhmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot ATC-koodin perusteella: N05AH04 Fimea.) on epätyypillinen eli toisen polven psykoosilääke, joka vaikuttaa keskushermostossa useisiin hermosolujen välittäjäaineen vastaanottajiin. Anatomis-terapeuttis-kemiallisessa luokituksessa ketiapiini kuuluu diatsepiinien, oksatsepiinien ja tiatsepiinien ryhmään koodilla N05AH04. Molekyylin runko on dibentsotiatsepiini, johon on liittynyt piperatsiinisivuketju.
Ketiapiinilla on myyntilupa skitsofrenian hoitoon, kaksisuuntaisen mielialahäiriön maniavaiheiden hoitoon sekä kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvien vaikea-asteisten masennusjaksojen hoitoon. Lisäksi valmistetta voidaan käyttää kaksisuuntaisen mielialahäiriön estohoitoon, jos potilas on aiemmin saanut hoitovasteen ketiapiinista. Samat kolme käyttöaihetta ovat voimassa myös Yhdysvalloissa, jossa Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi lääkkeen ensimmäisen kerran vuonna 1997. Aikuisten suositusannos on skitsofreniassa 150–750 milligrammaa, maniassa 400–800 milligrammaa ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheessa 300 milligrammaa vuorokaudessa. Suomalaisen Käypähoito-suosituksen mukaan ketiapiinia voidaan käyttää vaikea-asteisessa masennuksessa masennuslääkkeen lisälääkkeenä, jos masennuslääkkeellä ei ole yksinään saatu riittävää hoitovastetta.
Euroopassa ja Suomessa ketiapiini on tarkoitettu vain aikuisten hoitoon, sillä lasten ja nuorten osalta ei ole tehty riittäviä kliinisiä tutkimuksia. Tehtyjen tutkimusten perusteella tiedetään, että ketiapiinihoidon haittavaikutukset korostuvat lapsilla ja nuorilla. Yhdysvalloissa käyttö on laajempaa ja siellä ketiapiini on hyväksytty 13–17-vuotiaiden skitsofrenian ja 10–17-vuotiaiden maniavaiheiden hoitoon, mutta ei alle 10-vuotiaille. Euroopan valmisteyhteenvedon mukaan ketiapiini lisäsi lapsilla ja nuorilla tehdyissä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa ekstrapyramidaalioireita lumelääkkeeseen verrattuna, eikä kasvuun ja kehitykseen kohdistuvia pitkäaikaisvaikutuksia ole tutkittu 26 viikkoa pidempään. Tästä huolimatta ketiapiinia on käytetty Suomessa esimerkiksi lasten ja nuorten psykoottisten häiriöiden hoitoon. Suomessa psykoosilääkkeitä käyttävien alaikäisten määrä on yli kaksinkertaistunut vuosina 2008–2018. Vuonna 2008 psykoosilääkkeitä määrättiin 4 393 alaikäiselle ja vuonna 2018 jo 9 370 alaikäiselle. Ketiapiinista tuli vuonna 2011 yleisin alaikäisille ensimmäistä kertaa määrättävä psykoosilääke. Vuoteen 2017 mennessä lähes 4 000 alaikäistä käytti ketiapiinia Suomessa.
Historia Lääkkeen toi alun perin markkinoille lääketehdas Astra Zeneca vuonna 1997 nimellä Seroquel. Vuonna 2009 Seroquelin maailmanlaajuinen myynti oli noin 4,9 miljardia dollaria, ja se oli AstraZenecan myydyimpiä tuotteita. Lääkkeen lyhytvaikutteisen version patentin vanhennuttua vuonna 2012 on markkinoille tullut useita rinnakkaislääkkeitä. Vuonna 2007 Hollannin lääkeviranomaiset hyväksyivät pitkävaikutteisen Seroquel Prolongin käytön skitsofrenian hoidossa ja näin depot-versio pääsi levitykseen Euroopassa. Suomessa pitkäaikaisvaikutteisen Seroquel Prolongin patenttisuoja on päättynyt ja vuodesta 2015 lähtien alkuperäistuotteen ohessa on ollut tarjolla halvempia rinnakkaisvalmisteita. Britanniassa ja Saksassa oikeus kumosi Seroquel Prolongin tuotesuojan jo vuonna 2012, mutta näillä päätöksillä ei ollut vaikutusta muihin Euroopan maihin.
Euroopan lääkevirasto (EMA) ei suosittele ketiapiinia alle 18-vuotiaiden hoitoon riittämättömän tutkimusnäytön vuoksi. Kliinisissä tutkimuksissa ketiapiini ei osoittautunut lumelääkettä tehokkaammaksi lasten skitsofrenian eikä kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheen hoidossa. Manian hoidossa havaittiin lievä ero lumelääkkeeseen nähden, mutta käänteinen annos-vaste herätti huolen tulosten luotettavuudesta. Lisäksi molemmissa tutkimuksissa suuremmat annokset tuottivat pienemmät hoitovasteet.
Suomessa Orion toi markkinoille ketiapiinin rinnakkaisvalmisteen Ketipinorin. Orionin vuoden 2009 vuosikertomuksessa Ketipinoria kuvailtiin "uudeksi menestystuotteeksi" ja todettiin sen olevan "yksi Orionin uusista rinnakkaisvalmisteista, joka on menestynyt useilla markkinoilla". Orion valmistaa Ketipinorin ja sen vaikuttavan aineen omissa yksiköissään patentoidulla menetelmällään.
Vaikutustapa Ketiapiinista muodostuu elimistössä lukuisia aineenvaihduntatuotteita, joista norketiapiinia (N-desalkyyliketiapiini) pidetään tärkeimpänä. Ketiapiinin mielialaa tasaava vaikutus liittyy norketiapiiniin. Sen sijaan veren ketiapiinipitoisuudella ei ole havaittu olevan yhteyttä lääkkeestä saatuun hoitovasteeseen. Ketiapiinin määritelty vuorokausiannos (DDD) on 400 mg.
Norketiapiini ja ketiapiini vaikuttavat lukuisiin hermosolujen välittäjäaineen vastaanottajamolekyyleihin eli reseptoreihin. Ne sitoutuvat 12 eri reseptorityyppiin siten, että norketiapiinin sitoutuminen on yleensä huomattavasti ketiapiinin sitoutumista suurempaa.Pyry Hallamaa: Ketiapiinin käyttö unilääkkeenä – kirjallisuuskatsaus 2020. https://www.utupub.fi/bitstream/handle/10024/150747/Hallamaa_Pyry_opinnayte.pdf?sequence=1&isAllowed=y
Norketiapiini ja ketiapiini sitoutuvat etenkin H1- histamiinireseptoreihin salvaten niitä voimakkaasti. Jo 50 milligramman annos salpaa arviolta kaikki H1-reseptorit ja puolet serotoniini 5HT2a ja dopamiini D2 reseptoreista. Ketiapiinin väsyttävän vaikutuksen oletetaan johtuvan sen sentraalista histamiini H1 reseptoria salpaavasta vaikutuksesta sekä vähäisemmässä määrin alpha-1-antiadrenergisestä ja antimuskariinienergisistä vaikutuksista.
Norketiapiini ja ketiapiini sitoutuvat myös aivojen 5HT2-serotoniinivastaanottajiin ja D1- ja D2- dopamiinivastaanottajiin vaikuttaen enemmän ensin mainittuihin, minkä arvellaan parantavan ketiapiinin kykyä poistaa psykoottisuutta.
Ketiapiini ja norketiapiini salpaavat voimakkaasti histamiinivastaanottajia ja alfa1-adrenaliinivastaanottajia, hieman heikommin alfa2-adrenaliinivastaanottajia, kohtalaisesti tai voimakkaasti useita muskariinivastaanottajia mutta eivät olennaisesti bentsodiatsepiinivastaanottajia. Kumpikin salpaa noradrenaliinivälittäjiä (NET) ja norketiapiini aktivoi osittain 5HT 1A -vastaanottajia, millä saattaa olla masennusta lievittävä vaikutus.
Koska noradrenaliinin kuljettaja vastaa suurimmasta osasta dopamiinin puhdistumaa prefrontaalisessa aivokuoressa, norketiapiini estää myös dopamiinin takaisinottoa, jolloin dopamiinia kertyy synapsiin.
Imeytyminen ja hajoaminen
Nopeavaikutteinen ketiapiini imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta ja metaboloituu maksassa laajasti. Ruoka ei vaikuta merkittävästi ketiapiinin hyötyosuuteen. Ketiapiinin pitoisuus veriplasmassa on suurimmillaan 1–2 tunnin kuluttua. Ketiapiinin absoluuttista hyötyosuutta ei tunneta. Tabletista saatava suhteellinen hyötyosuus oraaliliuokseen verrattuna on lähes täydellinen, mutta tästä ei voida päätellä, kuinka suuri osuus annoksesta päätyy verenkiertoon. Ketiapiinilla on runsas ensikierron metabolia. Noin 83 prosenttia nautitusta ketiapiinista sitoutuu plasman proteiineihin. Nautitun ketiapiinin määrä ja veren ketiapiinipitoisuus korreloivat heikosti keskenään ja niiden välillä esiintyy jopa yli 20-kertaisia yksilöllisiä eroja.Elimistöön päätynyt ketiapiini hajoaa maksassa ja ohutsuolessa esiintyvän CYP3A4-entsyymin toimesta ja vähäisemmissä määrin myös CYP2D6-entsyymin avulla. Norketiapiini eli N-desalkyyliketiapiini on ketiapiinin tärkein hajoamistuote.Pyry Hallamaa: Ketiapiinin käyttö unilääkkeenä – kirjallisuuskatsaus 2020. https://www.utupub.fi/bitstream/handle/10024/150747/Hallamaa_Pyry_opinnayte.pdf?sequence=1&isAllowed=y Ketiapiini poistuu elimistöstä pääasiassa maksa-aineenvaihdunnan kautta. Ketiapiinin määrä veressä puoliintuu noin 7 tunnissa ja norketiapiinin määrä noin 12 tunnissa. Ketiapiinin puhdistuma verestä pienenee yli 65-vuotiailla noin 30−50 prosenttia, vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla noin 25 prosenttia. Radioaktiivisesti leimatulla ketiapiinilla tehdyssä tutkimuksessa noin 73 prosenttia radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 21 prosenttia ulosteeseen. Muuttumattomana erittyvän ketiapiinin osuus on alle 5 prosenttia.
Haittavaikutukset Ketiapiinin yleisimpiä haittavaikutuksia ovat hemoglobiiniarvojen pieneneminen, veren rasva-arvojen nousu, huimaus, uneliaisuus, päänsärky, ekstrapyramidaalioireet ja suun kuivuminen. Harvinaisemmat haittavaikutukset liittyvät myös muun muassa umpieritysjärjestelmään, uniin, ruoansulatusongelmiin ja maksa-arvojen muutoksiin. Joissain tapauksissa ketiapiinihoito on aiheuttanut itsetuhoisten ajatusten lisääntymistä ja yleistä kliinisen tilan heikentymistä.
Ketiapiinia määrätessä tulee ottaa huomioon muu psykiatrinen lääkitys, etenkin muu serotoniinin eritykseen vaikuttava lääkehoito ja alkoholia tulee hoidon aikana käyttää varoen. Ketiapiinin lopettamisen yhteydessä voi esiintyä esimerkiksi ärtyneisyyttä tai kuumetta.
Yliannostuksessa ketiapiinin haittavaikutukset korostuvat ja se voi aiheuttaa sydänoireita tai kouristuksia. Ketiapiinille ei ole vasta-ainetta ja siksi yliannostuksen hoito onkin oireenmukaista.
Ketiapiinin aineenvaihduntatuote norketiapiinilla on antikolinergisia haittavaikutuksia. Se sitoutuu muskariinireseptoreihin voimakkaasti tai ainakin kohtalaisesti.
Vuonna 2018 tehdyssä meta-analyysissä ketiapiini oli osallisena monien muiden yleisesti käytettyjen lääkkeiden (mm. psyykenlääkkeet) yhtenä vertailukohteena joiden epäiltiin aiheuttavan levottomat jalat- oireyhtymää. Vertailumateriaali perustui USAn lääkevirastonhaittavaikutusrekisterin tietoihin aikavälilla 2004-2018. Ketiapiini asettui kärkisijoille haittavaikutuksen aiheuttajana.
Metaboliset haittavaikutukset ja diabetesriski Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea on muistuttanut lääkkeen määrääjiä ketiapiinin metabolisista riskeistä. Fimean mukaan ketiapiinin käytön yhteydessä on ilmoitettu hyvin yleisinä haittavaikutuksina seerumin triglyseridipitoisuuksien ja kokonaiskolesterolipitoisuuksien nousua, HDL-kolesterolipitoisuuksien laskua sekä painon nousua. Verensokeriarvojen suureneminen hyperglykemiatasolle on yleinen haittavaikutus, ja diabetes tai sen paheneminen melko harvinainen. Fimean mukaan hyperglykemiaa ja diabeteksen puhkeamista tai pahenemista, johon joskus liittyy ketoasidoosi tai kooma, on raportoitu harvoin, mukaan lukien joitakin kuolemaan johtaneita tapauksia.
Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) edellytti vuonna 2004 kaikkien toisen polven psykoosilääkkeiden, mukaan lukien ketiapiinin, tuoteselosteisiin varoituksen hyperglykemiasta ja diabeteksesta. Varoitus perustui raportteihin hyperglykemiasta, diabeettisesta ketoasidoosista, hyperosmolaarisesta koomasta ja kuolemantapauksista. Samana vuonna neljä yhdysvaltalaista lääketieteellistä järjestöä julkaisi yhteisen konsensuslausuman, jossa ketiapiinin diabetesriski arvioitiin ristiriitaiseksi: selvästi pienemmäksi kuin klotsapiinilla ja olantsapiinilla, mutta ei poissuljettavaksi. Japanissa ketiapiini on suoranaisesti vasta-aiheinen diabetesta sairastaville potilaille, toisin kuin useimmissa muissa maissa.