289x289px|thumb|Panaman kanavan kartta vuodelta 2009. thumb|280x280px|Kanavalle oli alussa kaksi vaihtoehtoa: joko Nicaraguan kautta (punainen osio) tai Panaman kautta (sininen osio). Panaman kanavan historian ensimmäinen askel otettiin jo vuonna 1513, kun espanjalainen tutkimusmatkailija Vasco Núñez de Balboa ylitti Panamankannaksen ensimmäisenä eurooppalaisena. Siitä lähtien käynnistettiin useita hankkeita kanavan rakentamiseksi. Ne kaikki kuitenkin jäivät pelkästään paperiasteelle. Varsinainen kanavahanke alkoi virallisesti vuonna 1880, kun Ranska päätti aloittaa sen rakentamisen.
Ajatus kanavan sijoittamisesta Nicaraguaan oli myös ollut esillä, sillä maan suurimmalta järveltä Nicaraguanjärveltä ei olisi ollut vaikeata päästä Karibianmereltä Tyynellemerelle. Kanava kuitenkin rakennettiin Panamaan, sillä kannas on siellä kapeampi kuin missään muualla Keski-Amerikassa. Vuoteen 1889 mennessä ranskalaisten hanke oli törmännyt moniin ongelmiin. Lukuisat onnettomuudet, kanavan yhtiön rahoituskriisi ja korruptioskandaalit pakottivat Ranskan luopumaan keskeneräisestä kanavahankkeesta vuoden 1889 lopussa. Vuonna 1903 Yhdysvaltain presidentti Theodore Roosevelt osti Ranskalta keskeneräisen kanavatyömaan hintaan 40 miljoonaa dollaria. Rakennustyöt alkoivat vuonna 1904, ja kanava avattiin liikenteelle vuonna 1914.
Yhdysvallat hallinnoi kanavavyöhykettä vuoteen 1977 asti, jolloin Yhdysvaltain ja Panaman välille allekirjoitettiin sopimus, jonka nojalla Yhdysvallat ja Panama sopivat kanavan yhteishallinnasta vuoteen 1979 mennessä. Yhdysvallat palautti kanavan virallisesti Panaman haltuun 31. joulukuuta 1999, kuten sopimus edellytti. Viimeinen sotilaallinen operaatio, jonka Yhdysvallat suoritti Panamassa, oli vuodenvaihteessa 1989–1990, kun Yhdysvaltain armeija miehitti Panaman kaupungin ja pidätti Panaman sotilasjuntan johtajan kenraali Manuel Noriegan, jota epäiltiin rahanpesusta ja huumekaupasta.
Vuonna 2006 Panaman presidentti Martín Torrijos käynnisti suunnitelmat kanavan laajennustyöstä. Laajennustyöt aloitettiin vuonna 2007, ja niiden piti alun perin valmistua vuoden 2015 lopulla. Kanavan laajennusprojekti kuitenkin myöhästyi pari vuotta arvioidusta aikataulusta, ja valmistui lopullisesti vuoden 2016 kesäkuussa. Panaman kanavan laajennustöiden arvioitiin maksavan noin seitsemän miljardia Yhdysvaltain dollaria, mutta kustannukset nousivat satoja miljoonia arvioidusta.
Varhaiset suunnitelmat thumb|200px|Espanjalainen tutkimusmatkailija Vasco Núñez de Balboa ylitti Panaman kannaksen ensimmäisenä eurooppalaisena vuonna 1513. Espanjalainen tutkimusmatkailija Vasco Núñez de Balboa kulki ensimmäisenä eurooppalaisena Panamankannaksen yli Karibianmereltä Tyynellemerelle vuonna 1513. Tästä Balboan ylityksestä alkoi vuosisatojen haaveilu kanavasta, joka yhdistäisi Tyynenmeren Karibianmereen.
Espanjan kuningas Kaarle V käynnisti suunnitelmat kanavan rakentamisesta vuonna 1529. Silloinen tekniikka ei kuitenkaan vielä riittänyt edes kanavan rakentamisen aloittamiseen.
200px|thumb|Espanjan kuningas Kaarle V aloitti ensimmäiset suunnitelmat kanavan rakentamiselle vuonna 1529. Hanke jäi vain paperille.
Kanavan rakentamisen todellinen iso käänne tapahtui vuonna 1849, jolloin Yhdysvaltain hallitsemalta Kalifornian alueelta löytyi kultaa ja alkoi suuri kultaryntäys.
Pohjois-Amerikan yhdistävää rautatietä ei ollut vielä rakennettu Yhdysvaltain länsirannikolta itärannikolle, joten rannikolta toiselle pääsi vain joko härkävankkureilla tai laivalla kiertäen Etelä-Amerikan eteläkärjen ympäri. Laivamatkan pituus oli 13 000 kilometriä, ja reitti Magalhãesinsalmen kautta kohti pohjoista oli tuolloin hyvin vaarallinen meritie. Matka kesti useita kuukausia, joten oikotie Panamankannaksen läpi olisi paras ratkaisu meriliikenteelle.
Yhdysvaltalaiset insinöörit tutkivat mahdollisuuksia rakentaa kanava Keski-Amerikan kannaksen poikki. Vaihtoehtoina olivat rakentaminen Panamankannaksen tai Nicaraguanjärven kautta. Nicaraguan kannas oli kaksi kertaa Panaman kannasta leveämpi, mutta Nicaraguanjärvi ja San Juan -joki olisivat helpottaneet rakennusurakkaa huomattavasti Tyynenmeren puolella. Nicaraguanjärveltä Tyynellemerelle on matkaa vain 20 kilometriä, joten Nicaragua olisi tarjonnut paremman yhteyden etenkin Yhdysvaltoihin.
Vuonna 1855 Panaman kannaksen läpi rakennettiin rautatie, joka lykkäsi kanavaa monta vuotta. Hankkeen aloittamista viivästytti myös Yhdysvaltain sisällissota. Maassa ei oltu kiinnostuneita käynnistämään massiivisia hankkeita missään päin Amerikan mannerta.
Nicaragua ei saanut kanavaprojektia, vaan se päätettiin rakentaa Panamaan.
Ranska aloittaa kanavan rakennustyöt thumb|200px|Ferdinand de Lesseps aloitti ensimmäiset rakennustyöt alueella vuonna 1880. Ajatus Panaman kanavasta virisi uudestaan, kun ranskalaiset insinöörit onnistuvat rakentamaan Suezin kanavan Välimereltä Punaisellemerelle. Vuonna 1880 ranskalainen insinööri Ferdinand de Lesseps aloitti kanavatyömaan ensimmäisen osan Panamankannaksella. De Lesseps oli saanut aiemmin valmiiksi Suezin kanavan Egyptissä, ja hänen perustamansa Panama-kanavayhtiö alkoi nyt rakentaa kanavaa Panamaan.
De Lessepsin hanke törmäsi pian ongelmiin. Trooppiset taudit ja onnettomuudet rakennustyömaalla tappoivat vuosikymmenen aikana vähintään 20 000 työläistä, ja luonnonilmiöt vaikeuttivat kanavan valmistumista. Panama on yksi maailman sateisimpia paikkoja, ja lukuisat rankkasateet aiheuttivat mutavyöryjä ja vuorovesi nousi lähes kuuden metrin korkeudelle, mikä puolestaan aiheutti tulvia. Vuoroveden korkeaa nousua De Lesseps ei ollut ottanut huomioon lainkaan, sillä Suezilla vuorovesi ei ollut niin korkea kuin Panamassa.
De Lessepsin perustama Panama-yhtiö teki konkurssin vuonna 1889 virheellisten laskelmien ja kavallusten seurauksena, ja koko kanavahanke jouduttiin keskeyttämään jo samana vuonna. Lukuisat ongelmat, kuten onnettomuudet rakennustyömaalla sekä väärinkäytökset yhtiön sisällä, olivat verottaneet hanketta pahasti, ja Ranskassa alkoi oikeudenkäyntien sarja yhtiötä ja sen johtoa vastaan.
Yhtiön johto oli lahjonut huomattavia virkamiehiä ja poliitikkoja Ranskassa aina Ranskan kansalliskokouksen jäsenistä maan pääministeriin Georges Clemenceau’hun. Vaikka yhtiön rahoituskriisi oli tullut jo esille, yhtiön johto oli antanut pääministerille osakkeita, jotta kanavaprojektiin saataisiin lisärahoitusta Ranskan valtiolta. Tapaus paisui, ja Ranskan historian suurin korruptioskandaali, niin kutsuttu Panama-skandaali, tuli esille vuosina 1892–1893. Lopputuloksena oli Ranskan hallituksen eroaminen. De Lesseps tuomittiin viideksi vuodeksi vankeuteen, mutta tuomio kumottiin jo samana vuonna.
Panaman itsenäistyminen 200px|thumb|Kolumbian neuvottelija Tomás Herrán Washingtonissa vuonna 1903. 1900-luvun vaihteessa Yhdysvallat kävi sotaa Espanjaa vastaan ja saavutti vaikutusvaltaa alueella. Panama, joka oli ollut osana Kolumbiaa jo siitä lähtien, kun De Lesspsin rakennusprojekti oli alkanut kannaksella, oli alkanut vaatia itsenäisyyttä. Itsenäistymispyrkimykset johtivat konservatiivien ja liberaalien väliseen valtataisteluun, joka yltyi sisällissodaksi (tuhannen päivän sota) vuonna 1899. Yhdysvaltain diplomaattinen väliintulo vuonna 1902 päätti sisällissodan ja johti lopulta koko Panaman miehitykseen.
Yhdysvallat onnistui sovittelemaan rauhan Kolumbian riitelevien osapuolten välille. Kolumbia suostui hyväksymään Yhdysvallat välittäjäksi, sillä lyhyt mutta verinen sisällissota oli verottanut pahasti maan taloutta ja lisännyt sen riippuvuutta kahvista, jonka hinta oli romahtanut.
Rauhansuunnitelman vastineeksi Yhdysvaltain ulkoministeri John Hay painosti Kolumbian hallitusta allekirjoittamaan Hay–Herrán-sopimuksen, joka olisi tarkoittanut Yhdysvaltojen oikeutta rakentaa kanava loppuun ja pitää sitä hallussaan 99 vuotta, 10 miljoonan dollarin kertakorvausta sekä 250 000 dollarin vuosivuokraa, mikäli Kolumbia olisi suostunut vuokraamaan alueen Yhdysvalloille. Kolumbian neuvottelijana toimi Tomás Herrán, joka piti sopimusta hyvänä Kolumbian taloudelliselle kehitykselle. Kolumbian kongressi kuitenkin kieltäytyi ratifioimasta sopimusta.
Panamassa separatistit ajoivat maakunnan irtautumista Kolumbiasta. Separatistit liittoutuivat Yhdysvaltojen kanssa Kolumbiaa vastaan, jotta itsenäisyyssuunnitelma toteutuisi näin kansainvälisellä tuella. Yhdysvalloille panamalaisten separatismi sopi hyvin, koska näin keskeneräinen kanavaprojekti saatettaisiin valmiiksi ilman viivyttelyä Kolumbian taholta.
3. marraskuuta 1903 Panaman paikallinen johto antoi itsenäisyysjulistuksen. Sanotaan, että sen takana oli Panamassa asuva ranskalainen Philippe Bunau-Varilla, joka halusi jatkaa De Lessepsin kesken jättämää kanavaprojektia. Yhdysvallat tunnusti Panaman itsenäisyyden ja lupasi turvata samalla Panaman suvereniteetin mahdollista Kolumbian hyökkäystä vastaan. Yhdysvaltain laivaston taistelulaivat tulivat panamalaisseparatistien avuksi Panamanlahden edustalle Kolumbian armeijan vastainvaasion välttämiseksi.
Panaman kanava siirtyy Yhdysvaltain hallintaan thumb|200px|Yhdysvaltain presidentti Theodore Roosevelt osti Panaman kanavan rakennustyömaan oikeudet vuonna 1903 Yhdysvaltojen presidentti Theodore Roosevelt osti Panaman kanavan rakennustyömaan Ranskan valtiolta virallisesti vuonna 1903, jolloin myös Panaman kanavayhtiö siirtyi yhdysvaltalaisomistukseen. Kauppahinnaksi tuli 40 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria, joka oli huomattavasti enemmän kuin mitä Kolumbialle olisi tarjottu, mikäli se olisi ratifioinut Hay–Herrán-sopimuksen.
Kaupan myötä Yhdysvallat sai haltuunsa 1 432 neliökilometrin maapinta-alan, jota ruvettiin kutsumaan Panaman kanavavyöhykkeeksi. Panaman kanavavyöhyke oli siitä lähtien Yhdysvaltain territorio, jossa päti Yhdysvaltain lainsäädäntö, eikä Panaman valtiolla ollut mitään juridisia oikeuksia valtion kahtia jakavalla vyöhykkeellä.
Panaman kanavan rakennustyömaa-alue siirtyi Panamalta Yhdysvalloille Hay–Bunau-Varilla-sopimuksen myötä vuonna 1903. Sopimuksen osapuolet olivat Philippe-Jean Bunau-Varilla, josta oli tullut itsenäisen Panaman valtion edustaja, sekä Yhdysvaltain ulkoministeri John Hay. Hay–Bunau-Varilla-sopimus oli sisällöltään sama kuin Hay–Herrán-sopimus, ja Panamalle maksettiin kanavasta 10 miljoonan dollarin korvaus sekä 250 000 dollaria vuosivuokraa.
Yhdysvallat rakentaa kanavan loppuun thumb|Kaivinkone Panaman kanavan työmaalla (1886). pienoiskuva|Panaman kanavaa rakennetaan vuonna 1907. Yhdysvaltain presidentti Roosevelt lähetti kanavavyöhykkeelle armeijan pioneerijoukot, joiden tehtävä oli valvoa työmaata sekä osallistua apuvoimina sen rakentamiseen. Rakentaminen alkoi uudelleen vuonna 1904. Työmaata valvoi eversti George Washington Goethals, jolla oli rajattomat oikeudet kanavatyömaalla. Oikeudet koskivat kaikkea aina työmarkkinoista luonnonilmiöiden ja trooppisten tautien torjuntaan. Keltakuumetta levittävät hyttyset saatiin kuriin tuhoamalla niiden pesät. Savimaa ja useat mutavyöryt olivat ongelma, sillä maanvieremät tukkivat kaivaukset useaan otteeseen. Niiden saaminen uudelleen esille tuotti myös pioneerijoukoille isoa vaivaa.
Goethalsin johdolla työmaalla ei sallittu minkäänlaista lakkoilua eikä työnseisauksia. 11 vuotta Goethalsin johtamat pioneerijoukot kaivoivat yhdessä tuhansien muiden työläisten kanssa kanavaa Karibialta kohti Tyyntämerta. Suurin osa työläisistä oli läheisiltä Karibian saarilta tulleita afrokaribialaisia sopimustyöläisiä. 5 600 rakennustyömiestä kuoli rakennustöiden aikana.
Kanava avautuu liikenteelle thumb|Panaman kanavan sulkuja rakennetaan (1910). 300px|thumb|SS Ancon oli ensimmäinen kanavan läpi kulkenut laiva 15. elokuuta 1914. Kanavatyömaa maksoi Yhdysvalloille 375 miljoonaa dollaria. Yhdysvaltain presidentti Woodrow Wilson avasi 82 kilometriä pitkän Atlantin ja Tyynenmeren yhdistävän kanavan liikenteelle 15. elokuuta 1914. Matka Yhdysvaltain rannikolta toiselle lyheni kanavan myötä noin 15 000 kilometrillä.