Amyloidóza je skupina vzácných závažných onemocnění, při nichž se ve tkáních nebo orgánech ukládá abnormální bílkovina amyloid, nerozpustný degradační produkt některých bílkovin. Amyloidní depozita vznikají z rozpustných proteinů, které se nesprávně skládají a následně se formují do nerozpustných fibril. Existuje asi 36 různých typů amyloidózy, které jsou způsobeny hromaděním specifického proteinu. Devatenáct z nich způsobuje lokalizované formy, 14 systémové formy a tři proteiny lze identifikovat při obou formách onemocnění. Příčiny onemocnění mohou být genetické, ale může vzniknout také v důsledku získaných faktorů prostředí. Nejčastější typy systémové amyloidózy jsou amyloidóza lehkých řetězců (AL), zánětlivá amyloidóza (AA), amyloidóza související s dialýzou (Aβ2M) a získaná nebo dědičná transtyretinová amyloidóza (ATTR).
Nahromaděný amyloid může poškodit funkci orgánů natolik, že dochází ke klinickým projevům jako selhání ledvin, malabsorpční syndrom, srdeční selhání nebo demence. Při amyloidóze může docházet také k nespecifickým a neurčitým příznakům, mezi něž patří únava, periferní otoky, úbytek hmotnosti, dušnost, bušení srdce a pocit na omdlení ve stoje. U AL amyloidózy mohou specifické příznaky zahrnovat zvětšení jazyka a periorbitální purpuru. U získané ATTR amyloidózy se vyskytují také extrakardiální příznaky: oboustranný syndrom karpálního tunelu, stenóza páteřního kanálu v bederní oblasti, ruptura šlachy bicepsu, neuropatie tenkých vláken a autonomní dysfunkce.
Podezření na amyloidózu může vzniknout při nálezu bílkoviny v moči, při zvětšení orgánů nebo při nejasných problémech s více periferními nervy. Diagnóza se potvrzuje biopsií tkáně. Vzhledem k variabilitě projevů může stanovení diagnózy trvat delší dobu.
Léčba je zaměřena na snížení množství příslušného proteinu, čehož lze někdy dosáhnout stanovením a léčbou základního onemocnění. AL amyloidóza se vyskytuje ročně asi u 3-13 osob z milionu a AA amyloidóza asi u dvou osob na milion lidí ročně. Obvyklý věk nástupu těchto dvou typů amyloidózy je 55 až 60 let, bez léčby se očekávaná délka života pohybuje mezi šesti měsíci a čtyřmi roky, ve vyspělých zemích připadá na systémovou amyloidózu přibližně jedno úmrtí na 1 000 obyvatel.
Amyloidóza je popsána nejméně od roku 1639.
Epidemiologie Prevalence amyloidózy se odhaduje na 30 případů na 100 000 osob, přičemž tři nejčastější systémové formy jsou AL, ATTR a AA. Medián věku v době diagnózy je 64 let.
AL má nejvyšší incidenci, přibližně 12 případů na milion osob ročně, a odhadovanou prevalenci 30 000 až 45 000 případů v USA a Evropské unii.
AA amyloidóza je nejčastější formou v rozvojových zemích a může komplikovat dlouhodobé infekce jako je tuberkulóza, osteomyelitida a bronchiektázie. Je způsobena zvýšeným extracelulárním ukládáním sérového proteinu amyloidu A (SAA). Hladina proteinu SAA se může zvyšovat přímým i nepřímým způsobem, prostřednictvím infekce, zánětu a u malignit. Nejčastějšími příčinami AA amyloidózy v rozvinutých zemích jsou revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, psoriáza a familiární středomořská horečka.
U osob podstupujících dlouhodobou hemodialýzu (14-15 let) může dojít k rozvoji amyloidózy v důsledku hromadění lehkých řetězců komplexu HLA 1, které jsou za normálních okolností filtrovány ledvinami.
ATTR divokého typu (získaná) se objeví při pitvě u čtvrtiny starších osob a vyskytuje se u 13-19 % osob se zachovanou ejekční frakcí trpících srdečním selháním, jedná se o velmi častou formu systémové amyloidózy. Dědičná ATTR je vzácné onemocnění, v Evropě se vyskytuje s četností méně než 1 : 100 000.
Patogeneze Příčina vzniku amyloidózy není dosud přesně známa. Amyloidózy lze považovat za onemocnění způsobená nesprávným skládáním proteinů, k němuž dochází mimo buňky v extracelulárním prostoru. Předpokladem pro vznik amyloidu je existence atypicky utvářených bílkovin či bílkovin se změněnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, z nichž se utvářejí amyloidová vlákna. Amyloidotvorné proteiny se shlukují do charakteristických nevětvených fibrilárních forem se strukturou beta skládaného listu (β sheet). Enzymy organismu nejsou schopny tento druh bílkovin rozložit a ta se ukládá do extracelulárního prostoru v těle. Při dlouhodobém hromadění vznikají v orgánech nebo tkáních ložiska, která mohou vést k poruše jejich funkce nebo k nevratnému poškození. Některé typy amyloidu mají přímý toxický vliv na své okolí. Pokud jsou postiženy životně důležité orgány, může onemocnění vést až ke smrti.
Proteiny, z nichž může vzniknout amyloid, jsou heterogenní skupinou proteinů s různými funkcemi a strukturou. Pouze čtyři ze 37 dosud identifikovaných proteinů jsou cytosolové. Většina proteinů tvořících amyloid je relativně malá, ale jinak v současné době neexistují žádné důkazy o strukturní nebo funkční podobnosti mezi jednotlivými proteiny, z nichž může amyloid vzniknout. Jedna třetina amyloidových onemocnění je dědičná, v takovém případě vzniká nemoc obvykle v časném věku. Polovina onemocnění spojených s amyloidem je sporadická a má pozdní věk nástupu, v těchto případech může hromadění proteinů souviset s poklesem jejich regulace souvisejícím se stárnutím.
Klasifikace Historická klasifikace byla založena na klinických faktorech. Až do počátku 70. let 20. století převládala představa jediné amyloidní látky. Byly navrženy různé popisné klasifikační systémy založené na orgánové distribuci amyloidových depozit a klinických nálezech. Většina klasifikačních systémů zahrnovala primární (tj. idiopatickou) amyloidózu, u níž nebyla zjištěna žádná příčina, a sekundární amyloidózu, jež vznikla v důsledku chronického zánětu. Primární a sekundární amyloidóza patří mezi systémová onemocnění.
Starší klinická metoda klasifikace označuje amyloidózy jako systémové nebo lokalizované. Systémové amyloidózy jsou častější než lokalizované a postihují více než jeden tělesný orgán nebo systém. Příkladem jsou AL, AA a Aβ2m. Lokalizované amyloidózy postihují pouze jeden tělesný orgán nebo typ tkáně a patří mezi něž například Alzheimerova choroba, nádorovitý amyloid, senilní amyloid a další.
Podle původu proteinu, ze kterého amyloid vzniká (prekurzoru), dělíme amyloidózy na získané a dědičné, které vznikají v důsledku mutací v prekurzorovém proteinu. Molekulární klasifikace amyloidózy se začala používat koncem 60. let 20. století a je založena na určení proteinu vytvářejícího amyloid. Doposud bylo identifikováno asi 60 amyloidních proteinů a nejméně 36 z nich je spojeno s onemocněním u lidí. Všechny amyloidní fibrilární proteiny začínají písmenem A, za kterým následuje přípona proteinu a případná specifikace.
Na základě 4 nejčastějších typů prekurzorových proteinů se amyloidózy dělí na AL amyloidózu (prekurzorem jsou lehké řetězce imunoglobulinů), AA amyloidózu navazující na chronický zánět (prekurzorem je SAA protein), transthyretinovou amyloidózu (může být získaná nebo dědičná) a dialyzační amyloidózu výskytující se u dlouhodobě dialyzovaných pacientů (prekurzorem je β2 mikroglobulin).
AL amyloidóza Tato forma dříve označovaná jako primární amyloidóza představuje nejčastější typ systémové amyloidózy. Její příčinou je výskyt abnormálních plazmatických buněk (bílé krvinky specializované na produkci protilátek) v kostní dřeni, které vytvářejí abnormální proteiny. Amyloid vzniká z lehkých řetězců imunoglobulinů (lambda řetězec, light chain).
Ve vyspělých zemích je incidence onemocnění zhruba 1 případ na 100 000 obyvatel za rok, u mužů je o něco častější než u žen. Vyskytuje se u jedinců starších 45 let a maximum výskytu je kolem 67 roku věku. Doba přežití se pohybuje mezi 10 a 42 měsíci. Ložiska amyloidu se mohou vyskytnout kdekoliv v těle, nejčastěji bývají postiženy ledviny, srdce, cévy, játra, trávicí trakt, dýchací cesty a periferní nervy. Onemocnění se nejčastěji projeví poškozením ledvin. Postižení srdce výrazně zhoršuje prognózu. Na základě srdečních biomarkerů, jako je Nt-proBNP a srdeční troponin lze AL amyloidózu klasifikovat jako stadium I, II nebo III.
Díky prohloubení znalostí o tomto typu amyloidózy a novým lékům došlo v posledních letech ke zlepšení léčebných výsledků, především zlepšení funkce postižených orgánů a tím prodloužení délky a kvality života.
AA amyloidóza AA amyloidóza (dříve sekundární nebo reaktivní) se vyskytuje u osob s dlouhodobými zánětlivými poruchami. V minulosti patřila mezi nejčastější příčiny chronického zánětu tuberkulóza, v současnosti se AA amyloidóza objevuje například u nemocných s revmatoidní artritidou nebo zánětlivými střevními infekcemi. Počet pacientů s AA amyloidózou v posledních letech klesá díky možnosti včasného záchytu a léčby zánětlivých onemocnění. V rozvojových zemích hrají při vzniku AA amyloidózy výraznější roli chronické infekce.
V době diagnózy se AA amyloidóza až v 95 % případů projevuje jako proteinurie nebo selhávání ledvin s různě rychlou progresí.
U zánětlivých onemocnění dochází ke změnám v chemickém složení krve, při nichž je v aktivní fázi nemoci zvýšena sérová hladina bílkoviny SAA (serum amyloid protein). SAA proteiny se pak mohou dále přeměnit na amyloidová vlákna, která se ukládají do tkání a orgánů. Příznaky AA amyloidózy jsou nespecifické, objevují se otoky kotníků a nohou nebo žaludeční problémy. Nejvíce bývají postiženy ledviny, v menším rozsahu slezina, střeva a nadledviny.
Hladina SAA proteinu jako ukazatele probíhajícího zánětu je dobrým prognostickým faktorem, proto snížení hladiny SAA proteinu na normální hodnoty většinou vede ke zlepšení funkce postiženého orgánu či orgánů. Výjimkou je postižení ledvin, které bývá obvykle nevratné, a proto lze očekávat nanejvýš zachování stávající funkce. Při udržovaní normální hladiny SAA proteinu je prognóza pacientů s AA amyloidózou příznivá.
Získaná transthyretinová amyloidóza (ATTR) Získaná transthyretinová amyloidóza (ATTR), zvaná též divoká forma (wtATTR, z angl. wild type), byla dříve nazývaná senilní systémová ATTR a vyznačuje se ukládáním depozit bílkoviny transthyretinu (TTR ). Transthyretin je transportní protein, který se tvoří převážně v játrech.
Získaná forma ATTR je v současnosti nejčastějším typem srdeční amyloidózy. Prvotními projevy kardiálního postižení mohou být převodní poruchy srdečního rytmu, které mohou být asymptomatické nebo vedou ke snížené výkonnosti, únavě a synkopálním stavům. Hlavním klinickým projevem je chronické srdeční selhání.
U divokého typu ATTR se často vyskytují také extrakardiální příznaky: oboustranný syndrom karpálního tunelu, stenóza páteřního kanálu v bederní oblasti, ruptura šlachy bicepsu, neuropatie tenkých vláken a autonomní dysfunkce. Pacienti jsou obvykle starší 70 let, polovina má syndrom karpálního tunelu a častěji jsou postiženi muži.
Amyloidóza chronicky dialyzovaných (Aβ2M) Amyloidóza chronicky dialyzovaných (Aβ2M) vzniká jako závažná komplikace chronické hemodialýzy. Amyloidová vlákna vznikají z β2 mikroglobulinu, který se normálně odbourává v ledvinách. Při selhání ledvin se β2 mikroglobulin hromadí a dochází k pozvolnému rozvoji amyloidózy. Obvykle se objevuje asi po 10 letech od zahájení dialýzy. β2M amyloid se ukládá hlavně v pohybovém aparátu a projevuje se jako syndrom karpálního tunelu, bolesti kloubů, kostní cysty a patologické zlomeniny.
Dědičná amyloidóza U dědičné (hereditární) amyloidózy dochází k mutaci v genu, který je zodpovědný za tvorbu prekurzorových proteinů, z nichž může vzniknout amyloid. Nově vzniklý protein má díky mutaci pozměněnou strukturu a vlastnosti, k nimž patří nestabilita, změněné prostorové uspořádání, nemožnost degradace a jednodušší utváření depozit amyloidu. Geny, které mutují nejčastěji, jsou gen kódující vznik proteinu transthyretinu (TTR ) a gen kódující vznik proteinu apolipoprotein A1 (APO A-I). V ostatních genech dochází k mutacím méně často.
Transthyretinová hereditární amyloidóza (ATTR)