Es defineix a la toxicocinètica com el conjunt de fenòmens que experimenta el tòxic des de la seua entrada a un organisme fins a la seua eliminació.
Diferències entre farmacocinètica i toxicocinètica Les principals diferències es produeixen en els objectius i mètodes de cadascun. Mentre que la farmacocinètica estudia segons uns protocols i indicadors preestablerts, la toxicocinètica no pot disposar-ne perquè els compostos tòxics són impredictibles. Una altra diferència és que la farmacocinètica contribueix a la definició de l'activitat d'un medicament, mentre que la toxicocinètica busca els efectes de l'exposició per a predir el risc i la tolerància.
Models compartimentals Un model compartimental es produeix quan un producte no és retingut per cap teixit i no presenta afinitat amb aquest, sinó que es difon per tota la massa corporal. No obstant això quan el producte es distribueix de manera no homogènia, més lentament i concentrant-se més en uns teixits que en uns altres llavors hem de saber que hi ha dos o més compartiments:
El canalitza els processos cinètics. Encara que no de manera exacta es pot integrar a aquest model els sistemes digestiu, respiratori i renal, nerviós, circulatori i endocrí. És aproximadament el 10 % del pes corporal, constituït per l'aigua plasmàtica intersticial i intracel·lular fàcilment accessible, i es representa per la sang circulant. El no obstant això reté el tòxic a diferents concentracions (models bi o multicompartimentals). En aquest model s'integren el teixit adipós, muscular i cutani. És el 70 % del pes. Pot subdividir-se en superficial i profund.
El nombre de compartiments es pot distingir segons dos criteris fonamentals:
Reg sanguini: com els tòxics són transportats per la sang, els òrgans més vascularitzats rebran i eliminaran els productes amb major velocitat i quantitat. Característiques fisicoquímiques: depenent dels coeficients de repartiment i la capacitat del producte per unir-se amb proteïnes o lípids tissulars.
Sabent això, els diferents compartiments que fan de dipòsit dels xenobiòtics seran:
Proteïnes plasmàtiques circulants Proteïnes tissulars o intracel·lulars Àcids nucleics Lípids cel·lulars
Els tres primers retenen el tòxic per absorció, mitjançant enllaços relativament estables (enllaç iònics, d'hidrogen, etc.). No obstant això els lípids cel·lulars els xenobiòtics es dissolen atenent al seu coeficient de repartiment i es retenen per enllaços no-iònics i forces de Van der Waals.
També cal tenir en consideració els compartiments fisiològics que es refereixen a un òrgan o teixit en concret, és a dir que ofereixen una unitat de volum, flux sanguini, i característiques de solubilitat de cada xenobiòtic. Dins d'aquests compartiments es troben:
Secció vascular, que permet la irrigació sanguínia i l'excreció. Contingut intracel·lular (cèl·lules pròpies de l'òrgan) Espai intersticial ocupat pel líquid intersticial.
Sabent això es poden estimar els següents compartiments:
Plasma, hematites Òrgans ben irrigats: ronyó, cor, fetge pulmó i aquells que la seua característica és la proporció de lípids: cervell i medul·la espinal Teixits poc irrigats: pell, músculs i teixit adipós Teixits amb irrigació mínima: ossos, dents, pèls, ungles i cartílags.
No obstant això en la pràctica toxicològica es redueixen a quatre: sang, vísceres molt irrigades, teixit adipós i, ossos, pèls i ungles.
Processos de trànsit El trànsit per l'organisme d'un producte tòxic experimenta nombroses transformacions bioquímiques (absorció, distribució, fixació i excreció). Aquests cicles s'estudien sota el nom de toxicocinètica.
Mecanismes d'absorció L'absorció consisteix en el mitjà pel qual el tòxic travessa membranes i capes de cèl·lules fins a arribar al torrent sanguini. Vies d'entrada de xenobiòtics ordenats segons la velocitat d'absorció i distribució:
Intravascular (intraarterial i intravenosa) Inhalatòria (alvèols, tracte superior) Mucosa (sublingual, vaginal, nasal, ocular) Rectal (inferior i superior) Intraperitoneal (substàncies hidrosolubles) Intramuscular Subcutània i percutànea Oral
Les substàncies travessen membranes biològiques per filtració, difusió, transport i endocitosi (pinocitosis i fagocitosi).
: les molècules passen travessant els porus o membranes depenent de la pressió i del gradient de concentració (passant la substància d'on està més concentrada a on està més diluïda). Hi ha una sèrie de condicions per a la filtració com la liposolubilitat, els teixits biològics presenten porus de diferent grandària i que la mida de la partícula ha de ser menor a la del porus. : dissolució dels constituents grassos de la membrana, en aquesta també depén del gradient de concentracions. Tant aquest mecanisme com el de filtració són mecanismes passius (no consumeixen energia) : pot ser per difusió facilitada o transport actiu depenent de com siga el pas a través de la membrana: : és un mecanisme de transport de substàncies, sense despesa d'energia (mecanisme passiu), que utilitza com a mediador una proteïna transportadora, que s'uneixen a una molècula de manera específica per a cada substrat, i mitjançant un canvi de conformació molecular i posterior alliberament ajuden al substrat a passar d'un costat a un altre de la membrana. : mecanisme cel·lular amb consum d'energia mitjançant la hidròlisi d'ATP i gràcies al qual algunes molècules tenen la capacitat de travessar la membrana cel·lular en contra d'un gradient de concentració, és a dir, des d'una zona de baixa concentració a una altra de alta concentració, amb la consegüent despesa energètica. Per això a aquest sistema se l'anomena "bombes". Les més interessants són les anomenades "bombes d'expulsió" les quals, mitjançant molècules transportadores i consum d'ATP, extreuen substàncies de la cèl·lula a l'espai extracel·lular. Exemples de tals molècules són el de la "bomba d'expulsió de conjugats", la "bomba d'expulsió de fosfolípids", etc. Aquestes proteïnes són abundants al fetge (a la membrana canalicular de l'hepatòcit), intestins, ronyó, pulmó, placenta, etc. En els testicles, en les cèl·lules de Sertoli i les de Leydig, realitzen una important funció protectora en evacuar tòxics, com plaguicides orgànics halogenats. : mitjançant invaginació de la membrana plasmàtica engloba molècules i partícules en un procés dependent d'ATP i d'ions de calci.
Distribució Un cop entri el tòxic en la sang, aquesta el distribueix per tot el cos. Alguns xenobiòtics són transportats dissolts en aigua plasmàtica que s'uneixen a ions o molècules xicotetes. Les molècules apolars o liposolubles s'uneixen a les lipoproteïnes α i β per dissolució en el component lipídic. Altres substàncies i elements, com el plom, es transporten fixats a l'estroma dels hematites.
Les proteïnes plasmàtiques (circulants) i les tissulars (tant en la superfície com intracel·lulars) fixen la majoria dels xenobiòtics per absorció, mitjançant enllaços estables però reversibles, de caràcter iònic, enllaços d'hidrogen, ió/dipol, forces de Van der Waals. En toxicologia tenen especial interès les proteïnes ceruloplasmina (Cu), transferrina (Fe) i metal·lotioneïna (Cd, Zn, Pt...).
Concretant sobre la ceruloplasmina, segons Mercer, el coure de la dieta travessa la membrana plasmàtica gràcies a la intervenció d'un enzim ATPasa tipus P (ATP7A) i penetra a la vena porta que el du al fetge. La manca d'ATP7A, provoca la pèrdua de coure amb la femta o la seua acumulació en l'intestí i una deficiència en el fetus, per a la penetració del qual es necessita d'aquest enzim i, consegüentment, retard mental i anormalitats en el teixit conjuntiu originant, el que es coneix com a malaltia de Menkes. En el fetge hi ha una ATP7B que participa en l'eixida de l'ió cap a la bilis i la sang. En aquesta, el coure és transportat per la ceruloplasmina i circula en el cervell gràcies a l'ATP7A i en la glàndula mamària per la ATP7B. La deficiència d'aquesta última dona lloc a acumulació, per retenció, en el fetge i, degeneració hepàtica i neuronal, en el qual es coneix com a malaltia de Wilson o degeneració hepatolenticular. Per tant, quan per causes genètiques, hereditàries, un individu posseeix una dotació insuficient d'aquestes proteïnes, el coure absorbit normalment amb els aliments no es transporta apropiadament i es diposita en diferents òrgans, ocasionant les malalties esmentades.
La fixació dels xenobiòtics a les proteïnes plasmàtiques normalment és reversible perquè són unions febles energèticament i rarament covalents.
El principal factor per a la distribució del tòxic és la irrigació sanguínia dels diferents òrgans. Així, el cervell, que constitueix només el 2% del pes corporal, rep el 16% de l'enviament cardíac.
La velocitat d'entrada d'un xenobiòtic en els diferents teixits depén de la velocitat relativa de la sang. El pas del xenobiòtic des de la sang als teixits es regeix pels mateixos mecanismes que l'absorció. La difusió a través de la membrana capil·lar obeeix al gradient de concentració del xenobiòtic lliure i a la menudesa de la molècula, sent així que les molècules liposolubles penetren ràpidament en els teixits a causa del coeficient de partició lípid/aigua.
Localització, acumulació o fixació Els xenobiòtics es distribueix a través de la sang a tots els teixits de l'organisme que els reté de dues maneres:
En els teixits sensibles al fàrmac. En els teixits d'acumulació o emmagatzematge.
La sang arterial aporta la substància als organismes i la venosa els extrau. Les prioritats físiques i químiques, com el coeficient de partició en el primer cas i l'afinitat en el segon donen lloc a l'acumulació dels tòxic en l'organisme. Com a exemple veiem que els compostos organoclorats i dissolvents apolars es retenen en el teixit nerviós i adipós, per la liposolubilitat; el plom i el fluor en els ossos a causa de la interferència amb l'ió Ca; l'arsènic en pèls i ungles, per la fixació en les seues proteïnes amb gran proporció d'aminoàcids ensofrats; el mercuri en el ronyó, etc.
Eliminació L'eliminació dels tòxics es produeix per via urinària, bilis i excrements majoritàriament. Menors quantitats s'eliminen per suor i saliva.
Excreció renal És el millor sistema d'eliminació. Es realitza per tres mecanismes fonamentalment:
: la condició essencial per a l'eixida de substàncies són:mida molecular limitat, escassa unió a proteïnes i solució en aigua (polaritat). Els porus del glomèrul posseeixen un diàmetre de l'ordre de 70 nm que permet el pas de substàncies de pes molecular de fins a 70.000 uma, com l'albúmina. Per això en condicions normals, no poden eixir amb l'orina ni les proteïnes plasmàtiques ni els tòxics units a aquestes, per això només ha de filtrar aigua i substàncies dissoltes. : en aquesta intervenen "transportadors" d'elements polars, fins i tot en contra del gradient, des de la sang a l'orina. Constitueixen sistemes especialitzats per a substàncies àcides i bàsiques. : les substàncies molt liposolubles es reabsorbeixen en passar pel ronyó. Les substàncies ionitzades, que no es reabsorbeixen s'eliminen per l'orina. El pH influeix en el fenomen, això és perquè l'eliminació per difusió de xenobiòtics ionitzables, com àcids febles, siga més gran quan l'orina està alcalina ja que llavors la reabsorció és mínima.
Excreció biliar i cicle enterohepàtic A través de la bilis, el fetge excreta substàncies d'elevat pes molecular, ja siguen polars o apolars, no ionitzades, catiòniques o aniòniques. Des de la bilis segueixen un camí diferent i s'excreten finalment en la femta la fracció no reabsorbida. No obstant això, el tòxic un colp a l'intestí pot tornar a ser absorbit i això implicaria el que s'anomena "cicle enterohepàtic" que és el que es coneix com el retard de l'eliminació del tòxic per la femta i torna a provocar l'efecte. ..
Excreció i cicle salivar