Tirozin-nereceptorski fosfatazni protein tip 11 (PTPN11), znan i kao protein-tirozinska fosfataza 1D (PTP-1D), Src homologijska regija 2 sa domenom fosfataze-2 (SHP-2) ili protein-tirozin fosfataza 2C (PTP-2C) je enzim koji je klod ljudi kodiran]g [genom PTPN11. PTPN11 je proteinska tirozin-fosfataza (PTP) Shp2.
PTPN11 je član porodice proteinskih tirozin-fosfataza (PTP). Poznato PTP signalne molekule reguliraju različite ćelijske procese, uključujući ćelijski rastra, diferencijaciju, mitotski ciklus i onkogenu transformaciju. Ovaj PTP sadrži dva tandem Src homologijske-2 domena, koji funkcioniraju kao domeni za vezanje fosfo-tirozina i posreduju u interakciji ovog PTP-a sa supstratima. Široko eksprimiran u većini tkiva i ima regulatornu ulogu u raznim ćelijskim signalnim događajima, koji su važni za različite ćelijske funkcije, poput mitogene aktivacije, metaboličke kontrole, regulacije transkripcije i migracije ćelija. Mutacije u ovom genu su uzrok Noonanovog sindroma, kao i akutne mijeloidne leukemije.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 597 aminokiselina, a molekulska težina 68.436 Da.
1020304050 MTSRRWFHPNITGVEAENLLLTRGVDGSFLARPSKSNPGDFTLSVRRNGA VTHIKIQNTGDYYDLYGGEKFATLAELVQYYMEHHGQLKEKNGDVIELKY PLNCADPTSERWFHGHLSGKEAEKLLTEKGKHGSFLVRESQSHPGDFVLS VRTGDDKGESNDGKSKVTHVMIRCQELKYDVGGGERFDSLTDLVEHYKKN PMVETLGTVLQLKQPLNTTRINAAEIESRVRELSKLAETTDKVKQGFWEE FETLQQQECKLLYSRKEGQRQENKNKNRYKNILPFDHTRVVLHDGDPNEP VSDYINANIIMPEFETKCNNSKPKKSYIATQGCLQNTVNDFWRMVFQENS RVIVMTTKEVERGKSKCVKYWPDEYALKEYGVMRVRNVKESAAHDYTLRE LKLSKVGQALLQGNTERTVWQYHFRTWPDHGVPSDPGGVLDFLEEVHHKQ ESIMDAGPVVVHCSAGIGRTGTFIVIDILIDIIREKGVDCDIDVPKTIQM VRSQRSGMVQTEAQYRFIYMAVQHYIETLQRRIEEEQKSKRKGHEYTNIK YSLADQTSGDQSPLPPCTPTPPCAEMREDSARVYENVGLMQQQKSFR Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Struktura i funkcija Ova fosfataza, zajedno sa svojim paralogom, Shp1, ima domensku strukturu koja se sastoji od dva tandemska SH2 domena u N-kraju, praćena domenom proteinske tirozin-fosfataze (PTP). U neaktivnom stanju, N2-terminalni SH2 domen veže PTP domen i blokira pristup potencijalnih podloga aktivnom mjestu. Dakle, Shp2 se automatski inhibira.
Nakon vezivanja za ciljne fosfo-tirozilne ostatke, N-terminalni SH2 domen oslobađa se iz PTP domena, katalitski aktivirajući enzim, oslobađanjem od ove auto-inhibicije.
Nasljedne bolesti povezane sa PTPN11 Misense mutacije u lokusu PTPN11 povezane su sa Noonnovim i Leopardovim sindromom.
Također je povezan sa metahondromatozom.
Noonanov sindrom U slučaju Noonanovog sindroma, mutacije su široko raspoređene po kodirajućoj regiji gena, ali čini se da sve rezultiraju hiperaktiviranim ili nereguliranim mutantnim oblicima proteina. Većina ovih mutacija remeti vezujući interfejsa između domena N-SH2 i katalitifskog jezgra neophodnog da bi enzim održao autoinhibiranu konformaciju.
Leopardov sindrom Mutacije koje uzrokuju Leopardov sindrom ograničene su regije koje utiču na katalitsko jezgro enzima za proizvodnju katalitski oštećene varijante Shp2. Još nije jasno kako mutacije koje uzrokuju mutantne varijante Shp2 s biohemijski suprotnim karakteristikama rezultiraju sličnim ljudskim genetičkim sindromima.
Kancer povezan sa PTPN11 Pacijenti sa podskupinom mutacija PTPN11 Noonanovog sindroma također imaju veću prevalenciju juvenilne mijelomonocitne leukemije s (JMML). Aktivirajuće mutacije Shp2 također su otkrivene u neuroblastomu, melanomu, akutnoj mijeloidnoj leukemiji, raku dojke, pluća i kolorektumskom karcinomu. Nedavno je otkrivena relativno velika prevalencija PTPN11 mutacija (24%) sljedećom generacijom sekvenciranja u kohorti mutiranih pacijenata NPM1 – akutna mijeloidna leukemija, iako prognostički značaj takvih pridruživanja nije razjašnjen. Ovi podaci ukazuju na to da bi Shp2 mogao biti protoonkogen. Međutim, prijavljeno je da PTPN11/Shp2 može djelovati ili kao tumorski promotor ili supresor. U starijem mišjem modelu, delecija PTPN11 / Shp2 specifična za hepatocite podstiče upalnu signalizaciju putem STAT3 i upale jetre /nekroze, što rezultira regenerativnom hiperplazijom i spontanim razvojem tumora. Smanjena ekspresija PTPN11 / Shp2 otkrivena je u potfrakciji ljudskim hepatoćelijskim karcinomma (HCC). Bakterija Helicobacter pylori povezana je s rakom želuca, a smatra se da je to djelomično posredovano interakcijom njenog faktora virulencije CagA sa SHP2.
H faktor virulencije Pylori CagA CagA je protein i faktor virulencije insertiran iz Helicobacter pylori u epitel želuca. Fosforilacijom aktivirani SRC, CagA veže se za SHP2, alosterino ga aktivirajući. To dovodi do morfoloških promjena, abnormalniih mitogenih signala i trajne aktivnosti, što može rezultirati apoptozom ćelijee domaćina.
Epidemiološke studije pokazale su ulogu cagA-pozitivnog H. pylori u razvoju atrofijskog gastritisa, čira na želucu bolesti i karcinom želuca.
Interakcije Pokazalo se da PTPN11 ima interakcije sa
CagA, Cbl gen, CD117, CD31, CEACAM1, Receptor epidermnog faktora rasta, Erk FRS2, GAB1, GAB2, GAB3, Glikoprotein 130, Grb2, Growth hormone receptor, HoxA10, Insulin receptor, receptor insulinolikog faktora rasta 1, IRS1, Janus kinaza 1, Janus kinaza 2, LAIR1, LRP1, PDGFRB, PI3K → Akt PLCG2, PTK2B, Ras SLAMF1, SOCS3, SOS1, STAT3, STAT5A, and STAT5B.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Noonan syndrome
Kategorija:EC 3.1.3 Kategorija:Geni na hromosomu 12 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika