Domena N-końcowa wykazuje aktywność wiązania DNA, podczas gdy domena C-końcowa odpowiada za oddziaływania z innymi białkami. Nieaktywne R-SMAD pozostają w cytoplazmie, a w wyniku aktywacji szlaku TGF-β ulegają translokacji do jądra komórkowego.
Białka pośredniczące (Co-SMAD) U człowieka jedyny przedstawiciel to SMAD-4. Ma możliwość tworzenia połączeń z białkami R-SMAD, umożliwiając ich translokację z cytoplazmy do jądra komórkowego.
Białka inhibitorowe (I-SMAD) Do tej grupy białek SMAD należą: SMAD-6 i SMAD-7. Posiadają w swojej strukturze jedynie domenę C-końcową MH2. Są zlokalizowane w jądrze komórkowym i wykazują działanie antagonistyczne w stosunku do białek dwóch pierwszych grup.
Udział białek SMAD w szlaku TGF-beta thumb|300px|Apoptoza poprzez SMAD TGF-beta oddziałuje na komórkę za pośrednictwem trzech typów receptorów: TNG-betaRI, TGF-betaRII i TGF-betaRIII. TGB-betaRI jest glikoproteiną, w obrębie której występuje 7 podgrup: od Alk-1 do Alk-7. Receptor typu I ma aktywność kinazy serynowo-treoninowej (rejon transbłonowy) oraz domeny wiążącej ligand. W strukturze TNG-betaRI występuje także zewnątrzkomórkowa domena glicynowo-serynowa, w której zachodzi aktywacja receptora.