Podczas wojny Septymiusza Sewera z Pesceniuszem Nigrem Wielki Król Wologazes V zgłosił gotowość poparcia tego drugiego, a król Osroene Abgar IX ogłosił niezależność. W 193/194 r. Sewer wkroczył do Mezopotamii, anektował Osroene zamieniając je w prowincję, a następnie wkroczył do Medii Adiabene i zawarł korzystny pokój z królem Partów. W 197 r. Wologazes zaatakował Nisibis. Cesarz powrócił na Wschód i ponownie zwyciężając Partów zajął Ktezyfont. Partowie musieli oddać Rzymianom dużą część Mezopotamii, jednakże rzymskie rządy nad Eufratem i Tygrysem skończyło się po śmierci Septymiusza Sewera.
Wyprawa Karakalli Ostatnim cesarzem, który podjął wyprawę przeciw Partom był Karakalla, który, podobnie jak Trajan, marzył o powtórzeniu czynu Aleksandra Wielkiego. Kolejna wojna domowa w Iranie (Wologazes VI kontra Artabanus IV) i powolny rozkład imperium Partów miały dopomóc mu w odniesieniu zwycięstwa. W 216 r. cesarz anektował Armenię i wkroczył do Mezopotamii, a potem do Medii. Został zamordowany przez Marka Opiliusza Makrynusa, który zagarnął władzę. Makrynus stoczył nierozstrzygniętą bitwę pod Nisibis i celem zawarcia pokoju wypłacił Artabanusowi IV kontrybucję wojenną (200 milionów sesterców).