Następne prace budowlane, powiększające istniejące budynki, wykonane zostały w roku 1683 przez Wielkiego Mistrza Gregorio Carafę, 1701 przez Ramona Perellosa oraz około 1726 przez António Manoela de Vilhenę. W roku 1797 Wielki Mistrz Emmanuel de Rohan-Polduc zbudował nowy blok i kilka magazynów.
thumb|left|250px|Widok Manoel Island w roku 1720 Lazzaretto było wykorzystywane również jako szpital, zwłaszcza podczas epidemii dżumy w latach 1813–14, cholery w 1865, i ponownie dżumy w roku 1937. Służyło też jako szpital wojskowy dla żołnierzy brytyjskich, francuskich i włoskich podczas wojny krymskiej. W okresie istnienia Lazzaretto przebywało tam kilka znamienitych osób, m.in. lord Byron (1811), John Henry Newman (1832/33), sir Walter Scott (1831), Horace Vernet (1840), Benjamin Disraeli (1830) oraz Alphonse de Lamartine (1832).
Część Lazzaretto, znana jako Profumo Office, była używana do odkażania przychodzącej poczty. Od roku 1814 do 1844 zdezynfekowana poczta oznaczana była czerwonymi woskowymi pieczęciami, później oznaczano je różnymi innym znakami. Dezynfekcja przesyłek pocztowych kontynuowana była na dużą skalę do lat 80.