W latach 2007–2011 pełniła funkcję zastępczyni sekretarza generalnego, a następnie do 2014 sekretarza generalnego ministerstwa spraw ogólnych.
W czerwcu 2014 weszła w skład zarządu miejskiego w Amsterdamie jako wethouder do spraw gospodarczych, portu morskiego i lotniczego, kultury, sztuki, mediów i zagospodarowania centrum miasta. We wrześniu 2017 objęła obowiązki burmistrza Amsterdamu, gdy Eberhard van der Laan ustąpił ze stanowiska z uwagi na stan zdrowia.
W październiku 2017 została wicepremierem oraz ministrem spraw wewnętrznych w trzecim rządzie Marka Rutte. 1 listopada 2019 przekazała swoje obowiązki innym członkom rządu, pozostając ministrem bez wyznaczonego zakresu obowiązków. Wynikało to z wymuszonego komplikacjami zdrowotnymi dłuższego zwolnienia lekarskiego. W kwietniu 2020 powróciła do pełnienia funkcji ministra spraw wewnętrznych. W maju tegoż roku ponownie objęła też urząd wicepremiera. Oba stanowiska zajmowała do stycznia 2022, w utworzonym wówczas czwartym rządzie dotychczasowego premiera została natomiast ministrem obrony.