Wygrał przez nokaut w ósmej rundzie, choć do momentu przerwania pojedynku przegrywał na kartach wszystkich sędziów (3x 64-69).
22 kwietnia 2017 roku w pierwszej obronie tytułu znokautował w szóstej rundzie Charlesa Hatleya (26-1-1, 18 KO).
14 października 2017 roku w Nowym Jorku znokautował już w pierwszej rundzie obowiązkowego pretendenta do tytułu, Ericksona Lubina (18-1, 13 KO).
9 czerwca 2018 pokonał w Los Angeles rodaka Austina Trouta (31-5, 17 KO) i po raz trzeci obronił tytuł mistrza świata wagi junior średniej federacji WBC. Po ostatnim gongu jeden z sędziów typował remis 113:113, za to dwaj pozostali wskazali na Charlo - 115:111 i 118:108.
21 grudnia 2019 w kalifornijskim Ontario, pokonał przed czasem Tony'ego Harrisona (28-3, 21 KO) i odzyskał tytuł mistrza świata wagi junior średniej federacji WBC.
26 września 2020 w Mohegun Sun Casino w Uncasville znokautował w ósmej rundzie Jeisona Rosario (20-2-1, 14 KO), unifikując tym samym tytuły mistrza świata federacji WBC, WBA, oraz IBF w wadze junior średniej. Walka unifikacyjna z Brianem Carlosem Castano 17 lipca 2020 w AT&T Center w San Antonio, zmierzył się z Brianem Carlosem Castano (17-0-2, 12 KO) mistrzem federacji WBO. Argentyńczyk boksował na stałym pressingu.