Historia Tereny obecnego Regionu Środkowo-Zachodniego były początkowo zamieszkane przez plemiona indiańskie. W XVI wieku przybyli tu pierwsi bandeirantes z południa, poszukujący bogactw mineralnych i Indiańskich niewolników. Jednocześnie z północy przybyli misjonarze, pragnący nawracać Indian na chrześcijaństwo. Część terytorium, które obecnie wchodzi w skład Regionu Środkowo-Zachodniego należała do Hiszpanii, zgodnie z Traktatem z Tordesillas, jednak portugalscy odkrywcy wdzierali się na te ziemie, zajmując je w imieniu korony portugalskiej, wbrew traktatowi. Obszar dzisiejszego stanu Mato Grosso był podporządkowany kapitanii São Paulo, a na początku XVIII wieku gubernator tej kapitanii przeniósł się do osady Arraial de Cuiabá i nadał jej prawa miejskie – obecnie to miasto Cuiabá, stolica stanu Mato Grosso. Rozwój regionu był związany z odkryciem złota na początku XVIII wieku, a później z migracjami hodowców bydła, którzy wypasali swoje stada na rozległych pastwiskach środkowego zachodu.