W 1850 roku Boole poznał osiemnastoletnią Mary Everest, bratanicę podróżnika George’a Everesta, której udzielał lekcji akustyki. Zaprzyjaźnił się z nią i korespondował po jej wyjeździe z Irlandii. Pięć lat później zmarł ojciec Mary. George zaopiekował się nią i wkrótce poślubił, choć różnica wieku między nimi wynosiła siedemnaście lat.
W 1854 roku Boole opublikował swoją najważniejszą pracę pt. An Investigation of the Laws of Thought, on which are founded the Mathematical Theories of Logic and Probabilities (Badanie praw myślenia, na których oparte są matematyczne teorie logiki i prawdopodobieństwa). Wykazał w niej, jak prawa logiki podane przez Arystotelesa mogą stanowić przedmiot rachunków.
24 listopada 1864 roku Boole, jak zwykle, przebył pieszo na uczelnię. Tego dnia padał jednak ulewny deszcz, więc cały dzień, aż do powrotu do domu spędził w mokrym ubraniu, co sprawiło, że się przeziębił. Mary Boole wierzyła, że najlepszym sposobem walki z chorobą jest wystawienie chorego na jej przyczynę, regularnie polewała więc łóżko męża wodą. George Boole nie przeżył kuracji, zmarł po dwóch tygodniach.