Chrystianizacja Antiochii nabrała tempa szczególnie w III w., tak że pod koniec tego stulecia chrześcijanie stanowili w mieście grupę równie dużą, jak wyznawcy innych religii. Miasto stało się jednym z ważniejszych ośrodków chrześcijaństwa greckiego. Być może używano tam także języka syryjskiego. Jednak zasadniczo chrześcijaństwo syryjskie rozwinęło się w sąsiedniej Edessie, dokąd wiara została zaniesiona prawdopodobnie właśnie z Antiochii; według tradycji sukcesja apostolska biskupów Edessy sięga do Serapiona, biskupa Antiochii (190–203).
Słynne były kościoły Antiochii, szczególnie bazylika, powstała jeszcze w czasach apostolskich z pogańskiej świątyni Fortuny (Tychaeion), oraz niesłychanie bogato zdobiona bazylika cesarza Konstantyna.
W 260 Antiochia wpadła w ręce Persów, lecz Rzymianie pod wodzą Aureliana wkrótce ją odzyskali i odbudowali ze zniszczeń wojennych.