Stolica rzymskiej prowincji Syrii W 64 p.n.e. Antiochia została zajęta przez wojska rzymskie pod wodzą Pompejusza i stała się stolicą rzymskiej prowincji Syrii. Antiochię obdarzono wówczas szerokim samorządem. Pod rządami Rzymu miasto rozkwitło i stało się największą metropolią Syrii, jej stolicą militarną, gospodarczą i kulturalną.
Miasto rozbudowało się odpowiednio do swej rangi – powstały wielkie świątynie, forum, teatr, amfiteatr, biblioteka, łaźnie, akwedukty i inne budowle użytku publicznego. Dwie główne ulice miasta, krzyżujące się pod kątem prostym, zostały ozdobione posągami i kolumnadami. Zbudowano pięć mostów przez Orontes, z których do dziś ostał się jeden. Dobrobytowi miasta nie zaszkodziły dwa katastrofalne trzęsienia ziemi w połowie I wieku ani następne w 115, podczas którego o mało nie zginął cesarz Trajan. Pod koniec swego panowania podczas wojen partyjskich uczynił on Antiochię główną bazą wypadową wojsk rzymskich. W czasach bizantyjskich powstał pałac cesarski i hipodrom. thumb|Antiochia jako stolica rzymskiej prowincji Syrii Ogromne miasto stało się kosmopolityczne, choć zawsze dominowali w nim Grecy. W Antiochii krzyżowały się wpływy najeźdźczych kultur rzymskiej i greckiej (hellenistycznej), miejscowej kultury syryjskiej (aramejskiej) i infiltrującej ze wschodu kultury perskiej.