Po wprowadzeniu najwyższej klasy, zwanej Divisione Nazionale, klub pozostał występować w niej II lidze, zajmując 8.miejsce w grupie A. W sezonie 1927/28 był na 9.pozycji. W następnym sezonie uplasował się na czwartej lokacie w grupie B. W sezonie 1929/30 po zajęciu pierwszego miejsca w grupie B awansował do nowo utworzonej Serie B. Sezon 1930/31 zakończył na 17.miejscu i wrócił do Prima Divisione Nord. W 1933 znów awansował do Serie B, ale po dwóch latach ponownie wrócił do Serie C jako Associazione Calcio Derthona. W 1939 klub spadł do regionalnych rozgrywek Prima Divisione piemontese, a w 1941 wrócił do Serie C.
Po zakończeniu II wojny światowej w 1945 klub przywrócił nazwę Derthona Foot Ball Club. Od 1949 do 1969 klub występował na czwartym lub piątym szczeblu rozgrywek, czterokrotnie zmieniając je. W sezonie 1968/69 zwyciężył w grupie A Serie D i awansował do Serie C. W sezonie 1973/74 zajął ostatnie 20.miejsce w grupie A i został zdegradowany do Serie D, w której grał do 1987. Dopiero w 1987 powrócił do Serie C, zwanej Serie C1. W 1989 klub zmienił nazwę na Derthona F.B.C. 1908. Następnie rozpoczął okres wielkiej degradacji klubu - klub spadł w 1990 do Serie C2, w 1991 do Campionato Interregionale, w 1992 do Eccellenza Piemonte-Valle d'Aosta, w 1993 do Promozione Piemonte-Valle d'Aosta.