Zbyt gęste upakowanie tarczy nerwu wzrokowego jest czynnikiem ryzyka wystąpienia NAION, aczkolwiek zdecydowana większość osób o takim ukształtowaniu tarczy nie doświadcza tej choroby.
Drugim istotnym czynnikiem jest występowanie ogólnych czynników ryzyka układu krwionośnego. Należą do nich np. cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i wysoki poziom cholesterolu. Najważniejszym czynnikiem ryzyka z tej grupy jest występowanie obniżonego ciśnienia krwi w czasie snu, co jest przyczyną pojawienia się objawów NAION zaraz po przebudzeniu u co najmniej 75% chorych. Czynniki ryzyka związane z układem krążenia prowadzą do wystąpienia częściowej ischemii tarczy nerwu wzrokowego, prowadzącej do opuchnięcia całej struktury. Gdy otwór przez który nerw wzrokowy penetruje dno oka jest niewystarczająco szeroki, opuchnięcie prowadzi do dalszego nacisku na naczynia krwionośne nerwu i tarczy i – w konsekwencji – postępującego niedokrwienia przedniej części nerwu.