Pierwszą akcją bojową krążownika był udział w hiszpańskiej wojnie domowej, gdzie wspierał działania nacjonalistów w ramach Włoskiego Korpusu Ekspedycyjnego. Po wybuchu II wojny światowej „Zara” działał w rejonie Morza Śródziemnego, gdzie głównym przeciwnikiem Regia Marina była Royal Navy. 7 lipca 1940 roku „Fiume” wziął udział w bitwie koło przylądka Stilo. 11 listopada 1940 roku podczas brytyjskiego ataku na Tarent udało mu się uniknąć uszkodzeń.
28 marca 1941 roku podczas bitwy koło przylądka Matapan „Fiume” i dwa bliźniacze okręty „Pola” i „Zara” zostały w ciemnościach zaskoczone przez 3 brytyjskie pancerniki, które wykorzystały przewagę, jaką dawał im radar, i zaatakowały włoskie krążowniki z bliska przy pomocy ostrzału artyleryjskiego i torped. „Fiume” został oświetlony przez reflektory pancernika „Warspite” z odległości 2700 metrów, a następnie ostrzelany i trafiony 4 pociskami 381 mm. W następnych minutach okręt został trafiony przez 4 pociski 381 mm wystrzelone z pancernika „Valiant”. W wyniku ostrzału „Fiume” doznał poważnych