Od sezonu 2000/2001 został włączony do kadry FC Barcelona B, a 22 grudnia 2001 roku znalazł się na ławce rezerwowych w ligowym spotkaniu z Espanyolem.
W pierwszym zespole zadebiutował 29 października 2002, pod wodzą Louisa van Gaala, w spotkaniu z Club Brugge w ramach Ligi Mistrzów. Szansę gry otrzymał w wyniku kontuzji podstawowego rozgrywającego drużyny Xaviego. Od sezonu 2003/2004 Iniesta na stałe dołączył do pierwszego zespołu Dumy Katalonii. W sezonie 2004/2005 wystąpił w 37 z 38 spotkań ligowych (wchodził przeważnie jako zmiennik Xaviego). Rok później kontuzji doznał Xavi, co ułatwiło Inieście grę w pierwszym składzie. 22 sierpnia 2006 Iniesta, jako kapitan drużyny, podniósł trofeum Joana Gampera po zwycięstwie 4:0 nad Bayernem Monachium.
Kiedy w 2007 roku zespół opuścił Ludovic Giuly, Iniesta zmienił swój dotychczasowy numer z 24 na 8. 19 lipca 2007 hiszpański dziennik Marca łączył Iniestę z przejściem do Real Madryt, który rzekomo był w stanie wydać na ten cel 60 milionów euro. Hiszpan jeszcze tego samego dnia odpowiedział: „Jestem bardzo zaskoczony, nic o tym nie wiedziałem. Nie ma mowy o przenosinach do Madrytu. Chciałbym pozostać w Barcelonie, aż do piłkarskiej emerytury”. 25 stycznia 2008 przedłużył swój kontrakt do 2014 roku wraz klauzulą wykupu wynoszącą 150 milionów euro.