Patogeneza zakażenia nie jest wyjaśniona, potencjalnie w patogenezie mogą brać udział mechanizmy immunologiczne, działanie toksyn i białek powierzchniowych. Zazwyczaj bakterie te namnażają się w bardzo szybkim tempie, uszkadzając śródbłonek małych naczyń. Uszkodzenie naczyń może doprowadzić do krwotoków z płuc, uszkodzenia nerek i wątroby. W pierwszych kilku dniach od wniknięcia leptospir można je izolować z krwi oraz płynu mózgowo-rdzeniowego. W późniejszym okresie izolacja jest możliwa z moczu.
W odpowiedzi na zakażenie powstają swoiste przeciwciała, które doprowadzają do usunięcia leptospir. Część objawów pojawia się pomimo eliminacji leptospir, czego przykładem tego może być zapalenie opon mózgowych, utrzymujące się, mimo nieobecności w płynie mózgowo-rdzeniowym leptospir, które są jednak są wykrywane w moczu w postaci kompleksów z przeciwciałami.