Podczas kampanii fabularnej dzieci wejdą w zatarg z mieszkańcami domu spokojnej starości, ninja, szóstoklasistami, parodiującymi kelnerki Hooters rodzynkami, bezdomnymi, kuzynem Kyle’a Kyle’em Schwartzem oraz ze superzłoczyńcą Profesorem Chaosem (Butters Stotch).

W grze pojawiają się postacie znane z serialu, w tym m.in. Randy Marsh, Stephen Stotch, Gerald Broflovski, Dyrektor PP, Mojżesz, Pan Wód, pan Mackey, detektyw Yates, striprizerki Spontaniczna Dupencja i Classi, Wielki Gej Al, Ned i Jimbo, ojciec Maxi, Jezus, kraboludzie, nostalgronka, Ręcznik czy Rybia Ciota parodiująca Kanyego Westa. Morgan Freeman pojawia się jak właściciel restauracji z taco. Wśród miejsc z serialu pojawiają się m.in. restauracja City Wok, klub ze striptizem Peppermint Hippo, dom Kenny’ego w porzuconej dzielnicy SoDoSoPa i „luksusowa dzielnica” Shi Tpa Town, w której mieszczą się bar Skeetera i sklep z bronią Jimba. Pojawiają się również farma nostalgronek i droga do Kanady, odgrodzonej od Stanów Zjednoczonych murem. Głosu większości postaciom użyczyli twórcy Miasteczka South Park – Trey Parker i Matt Stone.