W 1948, zaraz po objęciu swojego stanowiska, prezydent Carlos Prío Socarrás powierzył mu misję stworzenia nowego rządu. De Varona sprawował urząd premiera Kuby od 10 października 1948, kiedy to zastąpił na stanowisku Raúla Lópeza del Castillo, przez prawie dwa lata do 6 października 1950. Jego następcą został Félix Lancís Sánchez. Zarówno jego poprzednik jak i następca również związani byli z Kubańską Partią Rewolucyjną (Autentyczną). Był premierem ostatniego kubańskiego rządu wybranego w wolnych wyborach. W latach 1950–1952 pełnił funkcję przewodniczącego Senatu.
W latach 50. był zdecydowanym przeciwnikiem dyktatury Fulgencio Batisty. Łącznie aż czterokrotnie emigrował z Kuby, po rewolucji kubańskiej nie wrócił już do kraju. Przebywał w Miami, skąd prowadził działalność przeciwko dyktaturze Fidela Castro. W USA funkcjonował pod skróconą formą imienia jako Tony de Varona. Brał udział w przygotowaniach do inwazji w Zatoce Świń, w przypadku jej powodzenia miał powrócić na Kubę jako członek rządu tymczasowego.