Została okrzyknięta jako It girl.
Aktorstwo Depp rozpoczęła karierę aktorską w roli epizodycznej w filmie Kieł napisanej specjalnie dla niej przez Kevina Smitha, ojca jej przyjaciółki Harley Quinn Smith. Smith napisał później spin-off Kła koncentrując się na postaciach granych przez Depp i swoją córkę, pod tytułem Yoga Hosers. W czerwcu 2015 Smith ujawnił, że Lily-Rose Depp powtórzy swoją rolę z Yoga Hosers w czarnej komedii Moose JawsSmith, Kevin. „I love this so much. This is from the end credits of #YogaHosers. Get ready to face a monster moose, @harleyquinnnn_ & @lilyrose_depp!”. Facebook. Retrieved 12 June 2015.
W 2015 roku rozpoczęto produkcję filmu Planetarium w reżyserii Rebeki Zlotowski, o dwóch siostrach pracujących jako media w latach 30.Keslassy, Elsa. „Cannes: Natalie Portman to Star in French Ghost Story ‘Planetarium’ (EXCLUSIVE)”. Retrieved 3 October 2015.. W tym samym roku Depp została obsadzona w roli Isadory Duncan w reżyserskim debiucie Stephanie Di Giusto La danseuse.