W 2002 weszła w skład rządu regionalnego Nadrenii-Palatynatu. Premier Kurt Beck powierzył jej resort pracy, spraw społecznych, rodziny i zdrowia. Stanowisko to utrzymywała również po wyborach w 2006 i 2011, w których uzyskiwała mandat posłanki do landtagu. 28 września 2012 Kurt Beck ogłosił swoją spodziewaną rezygnację z funkcji premiera. Współrządzące SPD i Zieloni na jego następcę wysunęły wówczas Malu Dreyer. Obowiązki premiera Nadrenii-Palatynatu objęła 16 stycznia 2013.
Malu Dreyer utrzymała mandat poselski również w 2016. Była wówczas głównym kandydatem regionalnej SPD, która zwyciężyła w wyborach do landtagu. 18 maja 2016 po raz drugi została premierem Nadrenii-Palatynatu, koalicję rządzącą uzupełniła dodatkowo Wolna Partia Demokratyczna. W kadencji 2016–2017 była przewodniczącą Bundesratu.
W czerwcu 2019 została jednym z trzech tymczasowych przewodniczących SPD, gdy z kierowania partią zrezygnowała Andrea Nahles. Po kolejnych rezygnacjach ostatecznie samodzielnie czasowo kierowała partią, kończąc urzędowanie w grudniu 2019. W 2021 ponownie jako liderka SPD wybrana do landtagu. Dotychczasowi koalicjanci odnowili porozumienie, co umożliwiło Malu Dreyer pozostanie na funkcji premiera.