15 lipca 2014 objął stanowisko ministra stanu w departamencie finansów. 6 maja 2016 został powołany na urząd ministra zdrowia w gabinecie Endy Kenny’ego. Pozostał na tym stanowisku również w utworzonym 14 czerwca 2017 rządzie Leo Varadkara. 27 czerwca 2020 został natomiast ministrem szkolnictwa wyższego, innowacji i badań naukowych w nowo powołanym gabinecie Micheála Martina. Utrzymał tę funkcję 17 grudnia 2022, gdy stanowisko premiera zgodnie z porozumieniem koalicyjnym objął Leo Varadkar. Simon Harris został też wówczas czasowo ministrem sprawiedliwości (do czasu powrotu Helen McEntee z urlopu macierzyńskiego, co nastąpiło w czerwcu 2023).
W marcu 2024 został nowym liderem Fine Gael, zastępując Leo Varadkara, który ustąpił z tej funkcji w tym samym miesiącu. 9 kwietnia 2024 niższa izba parlamentu wybrała go na stanowisko premiera (88 głosami „za” przy 69 głosach „przeciw”). Jego nowy gabinet (składający się z przedstawicieli FG, Fianna Fáil i Partii Zielonych) został zaprzysiężony jeszcze tego samego dnia.