Jesienią 2018, gdy Angela Merkel ogłosiła rezygnację z kierowania partią, Annegret Kramp-Karrenbauer wystartowała w wyborach na funkcję przewodniczącego CDU. 7 grudnia została wybrana na to stanowisko, pokonując w drugiej turze głosowania Friedricha Merza. 17 lipca 2019 dołączyła do czwartego rządu Angeli Merkel, zastępując w nim Ursulę von der Leyen na stanowisku ministra obrony.
10 lutego 2020 ogłosiła, że nie będzie ubiegać się o stanowisko kanclerza Niemiec oraz zadeklarowała rezygnację z funkcji przewodniczącej CDU (pozostając na czele partii do czasu wyboru nowego lidera). Z uwagi na pandemię COVID-19 wybory jej następcy odbyły się dopiero w styczniu 2021 – nowym przewodniczącym partii został wówczas Armin Laschet. W wyborach w 2021 uzyskała mandat deputowanej do Bundestagu, z którego jednak zrezygnowała. W grudniu tego samego roku zakończyła pełnienie funkcji ministra
W 2022 została współprzewodniczącą rady doradczej w ramach amerykańskiego think tanku Center for European Policy Analysis (CEPA) w Waszyngtonie.