W MLB zadebiutował 10 czerwca 2010 w meczu przeciwko New York Yankees, w którym zanotował zwycięstwo.
Chicago Cubs 2 lipca 2013 w ramach wymiany zawodników przeszedł do Chicago Cubs i początkowo grał w klubie farmerskim Iowa Cubs. 30 lipca 2013 w drugim meczu doubleheader przeciwko Milwaukee Brewers zaliczył debiut w MLB w barwach nowego zespołu, notując no-decision, jednak dzień później został odesłany do Iowa Cubs, w którym występował do połowy sierpnia. 16 września 2014 w meczu z Cincinnati Reds na Wrigley Field zaliczył pierwszy w MLB complete game shutout.
30 sierpnia 2015 w spotkaniu z Los Angeles Dodgers rozegranym na Dodger Stadium, zanotował pierwszego w karierze i czternastego w historii klubu no-hittera. W całym meczu zaliczył 12 strikeoutów i oddał jedną bazę za darmo. W sierpniu 2015 uzyskał bilans W-L 6–0, przy wskaźniku ERA 0,43 i został wybrany najlepszym miotaczem miesiąca w National League. W sezonie 2015 zaliczył najwięcej zwycięstw w MLB (22), najwięcej shutoutów (3) i otrzymał nagrodę Cy Young Award.