Działalność polityczna do 2020 24 lipca 2012 objęła stanowisko ministra edukacji w drugim rządzie Vlada Filata, rekomendowana została przez Partię Liberalno-Demokratyczną. Pozostała na stanowisku w rządach, którymi kierowali Iurie Leancă i Chiril Gaburici, a także w czasie pełnienia obowiązków premiera przez Natalię Gherman. 23 lipca 2015 została kandydatką Partii Liberalno-Demokratycznej na premiera. Dzień później oznajmiła, że będzie kandydować, jeżeli ze swych stanowisk odejdą prezes Narodowego Banku Mołdawii Dorin Drăguțanu i prokurator generalny Corneliu Gurin. Ostatecznie prezydent Mołdawii nominował na to stanowisko Valeriu Streleța, a Maia Sandu 30 lipca 2015 znalazła się poza rządem.
W grudniu 2015 utworzyła platformę „În /pas/ cu Maia Sandu”, na bazie której w 2016 powstała Partia Akcji i Solidarności.
W wyborach prezydenckich w 2016 była wspólną kandydatką PAS oraz partii Platforma Godność i Prawda. W pierwszej turze zdobyła 38,7% głosów, co dało jej drugie miejsce i zapewniło udział w drugiej turze wyborów. Uzyskała w niej 47,9% głosów, przegrywając z Igorem Dodonem z Partii Socjalistów Republiki Mołdawii.