Wtedy to podczas słynnej wymiany zdań von Ribbentrop powiedział do Mołotowa: – Wciąż jest mi Pan winien odpowiedź na pytanie, czy Związek Radziecki przychylnie odnosi się do pomysłu uzyskania dostępu do Oceanu Indyjskiego – na co Mołotow odpowiedział – Pan przyjmuje, że wojna z Anglią została wygrana, więc czyje to bomby spadają? Rozmowy zakończyły się fiaskiem i zaraz potem Hitler rozkazał swoim generałom przyśpieszyć przygotowania do ataku na ZSRR.
6 maja 1941 roku Stalin przejął od niego stanowisko premiera; Mołotow został wtedy wicepremierem (do 16 sierpnia 1942). Po wybuchu wojny niemiecko-radzieckiej 22 czerwca 1941 roku to on, a nie Stalin pierwszy wygłosił przemówienie radiowe informujące o rozpoczęciu wojny, w którym określił niemiecki atak jako „perfidię niespotykaną w historii cywilizowanych narodów”. W lipcu 1941 roku Mołotow podpisał układ o pomocy wzajemnej z Wielką Brytanią, a w październiku protokół o pomocy wojskowej Stanów Zjednoczonych (Lend-lease). W latach 1943–1945 brał udział w najważniejszych konferencjach, między innymi konferencji jałtańskiej dającej hegemonię Związkowi Radzieckiemu w Europie Środkowej i Wschodniej.