W XVIII wieku na miejscu zamku zbudowany został Pałac Vilhena.
W 1522 roku wprowadzona została do obrony Mdiny nowoczesna artyleria i rozpoczęto powiększanie murów.
Duża część średniowiecznych fortyfikacji Mdiny została później rozebrana i przebudowana przez joannitów, zwłaszcza w XVIII wieku. Mimo to niektóre fundamenty starożytnych punicko-rzymskich murów obronnych, a także różne średniowieczne pozostałości zostały niedawno znalezione podczas wykopalisk.
Pod rządami Rycerzy Szpitalników Kiedy rycerze Zakonu św. Jana przybyli na Maltę 26 października 1530 roku, Wielki Mistrz Filip Villiers de L'Isle-Adam obiecał utrzymać w mocy prawa Maltańczyków i otrzymał klucze do Mdiny. Kiedy Zakon osiedlił się w Birgu, Mdina utraciła status stolicy. Średniowieczne fortyfikacje tego miasta zostały unowocześnione w czasie panowania Juana de Homedes y Coscon i dlatego miasto wytrzymało krótki turecki atak w 1551 roku. W końcu Wielkiego Oblężenia Malty w 1565 roku obrońcy Mdiny odstraszyli armię osmańską, wycofującą się ze swojego nieudanego oblężenia bazy Zakonu w Wielkim Porcie, strzelając do nich z dział.