22 stycznia 2011 weszła w skład grupy kosmonautów doświadczalnych agencji kosmicznej Roskosmos. W grudniu 2011 agencja ogłosiła, że planuje wysłać Sierową na Międzynarodową Stację Kosmiczną w 2013 roku.
Od lutego 2012 do marca 2014 przeszła szkolenie jako załoga rezerwowa Ekspedycji 39/40 w charakterze inżyniera pokładowego statku Sojuz TMA-12M i inżyniera pokładowego stacji ISS. Od marca do września 2014 przygotowywała się do lotu kosmicznego jako załoga główna Ekspedycji 41 i 42.
Ostatecznie Sierowa wystartowała w kosmos 25 września 2014 na pokładzie statku Sojuz TMA-14M wraz z Aleksandrem Samokutiajewem i Amerykaninem Barrym Wilmore’em. Sześć godzin po starcie zacumowali do ISS. Weszli w skład Ekspedycji 41 i 42. Na Ziemię cała trójka powróciła 12 marca 2015 tym samym statkiem. Lot trwał łącznie 167 dni 5 godzin i 42 minuty.
23 września 2016 opuściła korpus kosmonautów, gdyż została deputowaną rosyjskiej Dumy Państwowej.
Życie prywatne Jelena Sierowa jest żoną kosmonauty Marka Sierowa, byłego członka grupy RKKE-15, który opuścił jednak korpus kosmonautów, prawdopodobnie z powodów zdrowotnych.