Stacja zmieniła godzinę emisji serialu z 21:00 na 22:00, co dzięki produkcji serialu pozwoli na mroczniejszy ton produkcji. Nowa godzina emisji pozwala im również na zwiększoną możliwość pokazywania przemocy oraz częściowej nagości.

Po finale trzeciego sezonu, Tancharoen poinformowała, że zamierzają rozwinąć wątek poczucia winy Daisy Johnson po śmierci Lincolna Cambella. Poinformowano również, że w czwartym sezonie zostaną rozwinięte relacje między Coulsonem a MacKenziem, Fitzem a Radcliffem oraz związek Simmons z Fitzem. Jed Whedon po tym, jak Marvel Studios przełożył plany związane z filmem Inhumans, poinformował, że otrzymali większą swobodę w budowaniu wątku tej rasy oraz możliwość wykorzystania klasycznych postaci. W październiku 2016 roku ABC zamówiło serial Marvel’s The Inhumans, jednak poinformowano, że nie będzie on spin-offem Agentów T.A.R.C.Z.Y.

Sezon został podzielony na trzy moduły. Pierwszy z nich to Ghost Rider, który składa się z 8 odcinków. Podczas planowania czwartego sezonu, Marvel zasugerował wykorzystanie postaci Ghost Rodera. Prawa do tej postaci powróciły od Sony w maju 2013 roku. Twórcy serialu postanowili wykorzystać wersję Robbiego Reyesa.