W 2015 został prezesem Associació de Municipis per la Independència, zrzeszenia katalońskich gmin na rzecz niepodległości.
W tym samym roku ponownie wszedł w skład parlamentu Katalonii z listy Junts pel Sí, współtworzonej przez CDC i Republikańską Lewicę Katalonii; mandat uzyskiwał formalnie także w 2017 i w 2021.
W styczniu 2016, po kilkumiesięcznych negocjacjach, został wskazany jako kandydat na nowego przewodniczącego katalońskiego rządu. Urząd ten objął 12 stycznia 2016. Odmówił złożenia przysięgi wierności hiszpańskiej konstytucji i królowi. 27 października 2017, po przeprowadzeniu nieuznawanego przez władze Hiszpanii referendum i deklaracji niepodległości Katalonii, premier Mariano Rajoy ogłosił odwołanie autonomicznych władz tej wspólnoty autonomicznej. 30 października Carles Puigdemont i czworo byłych ministrów rządu Katalonii wyjechało do Belgii; na wniosek hiszpańskiego prokuratora generalnego 3 listopada sąd w Madrycie wydał w stosunku do niego europejski nakaz aresztowania. 5 listopada wraz z czterema byłymi ministrami rządu Katalonii zgłosił się do belgijskiej policji. Po przesłuchaniu został zwolniony warunkowo do czasu rozprawy przed belgijskim sądem.