Pod rządami Saddama Husajna mały|lewo|Ali as-Sistani i jego nauczyciel, Abu al-Kasim al-Chu’i Ali as-Sistani pozytywnie odniósł się do wybuchu rewolucji islamskiej w Iranie, szybko jednak opowiedział się przeciwko przejmowaniu władzy w kraju przez duchowieństwo szyickie, które jego zdaniem nie powinno zajmować się polityką. W 1991 as-Sistani poparł antyrządowe powstanie szyitów irackich. Rok później Abu al-Kasim al-Chu’i przed śmiercią mianował as-Sistaniego swoim następcą - Wielkim Ajatollahem Iraku. Sprawujący w Iraku dyktatorską władzę Saddam Husajn obawiał się jego wpływów, nie mógł jednak uwięzić go, ani zamordować, gdyż wywołałoby to bunt stanowiących w kraju większość szyitów. Na to zaś dyktator nie mógł sobie pozwolić wobec fiaska agresji na Kuwejt, wojny w Zatoce Perskiej i obłożenia kraju sankcjami. As-Sistani został jedynie osadzony w areszcie domowym, nałożono na niego zakaz wygłaszania kazań i zamknięto meczet, z którym był dotąd związany.
Ajatollah z entuzjazmem odniósł się do interwencji amerykańskiej w Iraku w 2003. Po obaleniu Saddama Husajna odzyskał wolność.