Budynek klasztoru był budowany etapami w latach 1639-1668. Zespół klasztorny został poważnie uszkodzony przez pożar w dniu 27 czerwca 1827 roku. Odnowiona świątynia otrzymała wtedy w bryle wiele cech stylowych typowych dla klasycyzmu. W 1865 roku klasztor został zamknięty, a reformaci zostali przewiezieni do Pińczowa. Do Kazimierza Dolnego powrócili w 1928 roku. Podczas okupacji hitlerowskiej (od października 1942 roku do lipca 1944 roku) klasztor był zajęty przez gestapo, a piwnice zostały zamienione na więzienie. Reformaci mieszkali w mieście i obsługiwali świątynię.
W latach 1945–1958 w części zabudowań klasztornych znajdował się internat dla chłopców szkół średnich. W 1956 roku, dzięki staraniom ojca Wenantego Miziniaka w klasztorze zostało utworzone muzeum, które posiada takie eksponaty jak: rękopisy, starodruki, dawne rzeźby i obrazy oraz relikty regionalne z okolic Kazimierza Dolnego. lewo|mały|Ołtarz główny i dwa ołtarze boczne Świątynia zachowała oryginalne wyposażenie, razem z balustradą okalającą boczne ołtarze oraz chórem dla reformatów za ołtarzem. Ołtarz główny w obecnej szacie został wykonany w 1770 roku przez Walentego Charytańskiego (rzeźby) i Wojciecha Wnukiewicza (roboty stolarskie) według projektu architekta Tomasza Hoffmana;