28 czerwca 1921 zagłosował przeciwko uchwaleniu konstytucji widowdańskiej, określającej dominację Serbów w państwie i wycofał się z aktywnej działalności politycznej.
Niepodległe Państwo Chorwackie Do działalności politycznej Mandić powrócił w czasach Niepodległego Państwa Chorwackiego. W pierwszych latach wojny pracował jako adwokat w Sarajewie, a także pełnił funkcję prezesa Izby Adwokackiej. W 1943 został zaproszony przez Ante Pavelicia do objęciu urzędu premiera. Wybór ten został przyjęty z niechęcią, a nawet wrogością przez polityków z otoczenia Pavelicia., którzy wypominali Mandiciowi jego podeszły wiek i zdolność do kierowania pracami rządu.
1 marca 1944 Nikola Mandić wraz z ministrem spraw zagranicznych NDH Stijepo Periciem odwiedzili Adolfa Hitlera w jego kwaterze Schloss Klessheim k. Salzburga. W toku rozmów Hitler podkreślał znaczenie Chorwacji jako sojusznika Niemiec i zgadzał się, aby 13. Dywizja Górska SS pozostała w Bośni, by „bronić miejscowej ludności”. W marcu 1945 Mandić skierował memorandum do brytyjskiego marszałka Harolda Alexandra z deklaracją przejścia na stronę Aliantów, ale zostało ono zignorowane.