Historia Bazylika Sant’Anastasia znajduje się u podnóża Palatynu, pomiędzy dwoma rzymskimi drogami, które wyznaczyły kierunek osi głównej budynku. Pomimo barokowej fasady, zbudowanej po 1636 i XVIII-wiecznego wnętrza, będącego efektem gruntownej renowacji z 1722, Sant’Anastasia jest jednym z najstarszych kościołów w Rzymie; została zbudowana w IV wieku na pierwszym piętrze obszernego, masywnego budynku z przełomu II i III wieku, używanego jako mieszkanie, z dużymi sklepami na parterze. Niektórzy badacze uważają, iż budynek ten należał do niejakiego Publiusza, męża Anastazji.
Wczesny kościół chrześcijański był pierwszym, który został wzniesiony w rejonie o zasadniczym znaczeniu społecznym i politycznym w granicach miasta; nawet po wydaniu edyktu mediolańskiego w 313 inne kościoły budowano na obszarach położonych mniej centralnie, co było efektem zapobiegliwości władz, chcących uniknąć konfliktów z poganami. Bliskość władzy administracyjnej na Palatynie, sprawowanej przez przedstawicieli cesarza bizantyjskiego sprawiła, iż Sant’Anastasia stała się oficjalnym kościołem władzy.