Życie prywatne 27 lipca 1987 poślubił Anę Lezę, z którą rozwiódł się w 1996. 14 maja 1996 zawarł związek małżeński z Melanie Griffith, z którą ma córkę Stellę del Carmen (ur. 24 września 1996). Jest ojczymem Alexandra Bauera i Dakoty Mayi Johnson. 4 grudnia 2015 doszło do rozwodu.
W 2009 Banderas przeszedł operację łagodnego guza pleców. W przemówieniu na Festiwalu Filmowym w Maladze w marcu 2017 roku Banderas ujawnił, że 26 stycznia 2017 doznał zawału serca, ale stwierdził, że „nie był on poważny i nie spowodował żadnych uszkodzeń”. Po tym incydencie przeszedł operację serca, wszczepiając trzy stenty do tętnic.
Został honorowym legionistą Hiszpańskiej Legii Cudzoziemskiej i przez kilka lat w każdy Wielki Czwartek brał udział w ceremonii Traslado del Cristo de la Buena Muerte, podczas której legioniści wynosili ze swojego kościoła garnizonowego w Maladze na wyprostowanych dłoniach potężny krucyfiks, śpiewając hymn Legii „El novio de la muerte”.
18 października 2025 roku jego córka Stella poślubiła Polaka Alexa Gruszynskiego w Hiszpanii.