W 1879 roku wyjechał do Saint Louis, gdzie pod wpływem kazań kongregacjonalistycznego kaznodziei Jamesa H. Brookesa doznał nawrócenia. Przystąpił do YMCA, a w 1882 roku został pastorem w zborze kongregacjonalistów w Dallas w Teksasie. W tym samym roku ostatecznie rozwiódł się z żoną, zawierając ponowne małżeństwo z Hettie Hall von Wartz. Od 1895 roku był pastorem w Northfield w stanie Massachusetts. W 1910 roku przeszedł do Kościoła prezbiteriańskiego. W 1914 roku założył szkołę biblijną w Filadelfii.
W 1888 roku opublikował swoją pierwszą pracę, Rightly Dividing The Word of Truth. Jego głównym dziełem jest wydana w 1909 roku opatrzona komentarzami edycja Biblii króla Jakuba pt. Scofield Reference Bible. W pracy tej zaprezentował dyspensacjonalistyczną interpetację Pisma Świętego, dzieląc dzieje ludzkości na siedem epok. Opowiadał się także za premillenaryzmem, twierdząc że powrót Chrystusa na ziemię zapoczątkuje tysiącletnie Królestwo Boże, zakończone Sądem Ostatecznym.