Świat podzielony jest na dziesięć dzielnic: Bayou Fantom, Delray Hollow, Barclay Mills, Frisco Fields, Pointe Verdun, Tickfaw Harbour, Southdowns, River Row, Centrum i Dzielnicę Francuską. Gracz może rozwiązywać misje korzystając z dwóch podejść: eliminować przeciwników używając dostępnego arsenału, na który składają się m.in. strzelby i rewolwery, dodatkowo mogąc wezwać grupę uderzeniową, która wspomoże go w walce, lub podejść do zadania bardziej taktycznie i korzystać z trybu skradania się, kończąc misję niezauważonym. Trzon rozgrywki opiera się na wymianie ognia, dodatkowo postać może jednak wykonywać ciosy kończące i walczyć wręcz. W grze obecny jest system osłon, pozwalający schować się za nimi podczas ostrzału i uniknąć części obrażeń. Gracz może również przesłuchiwać bohaterów niezależnych po pokonaniu ich, żeby zdobyć więcej informacji o celach, np. strasząc ich podczas szaleńczej jazdy samochodem. Zadaniem gracza jest atakowanie i przejmowanie interesów należących do włoskiej mafii, a następnie przydzielanie ich swoim porucznikom działającym na danym terenie – Vitowi Scaletcie (bohaterowi Mafii II), Irlandczykowi Thomasowi Burke’owi lub Haitance Cassandrze.